Observatorio de Bioética, UCV

Terapia celular y medicina regenerativa

8.1.1 Aspectos generales.
8.1.2 Ensayos clínicos en infarto de miocardio. 
8.1.3 Ensayos clínicos en diabetes. 
8.1.4 Ensayos clínicos en neurología.
8.1.5 Ensayos clínicos en otras patologías
8.1.6 Creación de órganos

 

8.1.1 Aspectos generales.

1. Medicina regenerativa y reparadora.

a) Conceptos generales

Desde hace tiempo es conocido que diversos tejidos y órganos humanos son capaces de autorregararse. En efecto, hasta muy recientemente se habían clasificado los tejidos en aquellos que no tienen capacidad de regenerarse por si mismos, como el tejido nervioso, los que poseen escasa capacidad regeneradora, como el óseo, los que no tienen capacidad de regenerarse, pero están dotados de una cierta capacidad de autorreparación, como el músculo esquelético, y en fin otros como a piel que puede regenerarse completamente (J Clin Invest 105; 1489, 2000). Emulando a esta capacidad biológica autorreparadora de los tejidos, se ha desarrollado la medicina regenerativa que busca reparar los tejidos u órganos que fallan e incluso reconstruirlos como si fueran nuevos. Ampliando el concepto de medicina regenerativa se llega a la medicina reparadora, la cual además de utilizar todas las modernas tecnologías de trasplantes por donación de órganos de donantes, se propone reparar los tejidos dañados utilizando mecanismos similares a los que de forma natural usa el organismo para este fin.

Sin duda, la medicina reparadora marcará las pautas terapéuticas de muchas enfermedades, especialmente degenerativas y traumáticas, abriendo posibilidades insospechadas a la mejora de la calidad de vida de los seres humanos De ahí la importancia que va a tener en los próximos años y de ahí también el interés de analizarla, aunque sea de forma sucinta como aquí se hace.

La medicina reparadora se basa en gran medida, en la utilización de células madre que tienen la posibilidad de desarrollarse hacia células de su mismo tejido o de otros. Tradicionalmente se han denominado células madre a células indiferenciadas que pueden diferenciarse a otros tipos de células distintas de su línea celular original. También se han definido como células con capacidad ilimitada de perpetuarse y que pueden producir al menos un tipo de célula adultas altamente diferenciadas (Science 287; 1427, 2000). El representante típico de la células madre son las células embrionarias primitivas, que son aquellas que se generan tras las primeras divisiones del cigoto (embrión humano de una sola célula). Después de las primeras divisiones del embrión, ya no tienen la capacidad de generar un embrión completo, aunque las células de granulosa interna del blastocisto (células que aparecen en una etapa de desarrollo embrionario más tardía, pero antes de que el embrión se implante en el útero) son capaces de generar también células de cualquier tipo de tejido. Estas últimas son las células madre embrionarias pluripotentes. Por tanto existen distintos tipos de células madres: células madre totipotentes, capaces de generar células de cualquier tejido del organismo y también un individuo completo: únicamente tienen esta capacidad las células embrionarias primarias y las células germinales. Células pluripotentes proceden de la masa celular interna del blastocito que posteriormente dará lugar a la placenta y otros tejidos necesarios para el desarrollo fetal: pueden dar lugar a cualquier tipo de célula del organismo, pero no pueden generar un embrión completo, y finalmente células multipotentes que son células madre que se encuentran en los tejidos adultos: pueden dar lugar a distintas estirpes celulares de su propio tejido y también a células de otros tejidos distintos al suyo.

Tres descubrimientos marcan el conocimiento y utilización de las células madre, y abrieron el camino para su uso potencial en un amplio abanico de enfermedades. El primero fue comprobar que las células madre de algunos órganos adultos mostraban mucha más plasticidad de lo que en principio se creía, pudiendo incluso transformarse en células madre multipotentes (Proc Natl Acad Sci USA 94; 4080. 1997 y Science 279; 1528, 1998). El segundo fue poder aislar y cultivar células madre embrionarias hasta diferenciarse en células de una gran variedad de tejidos (Science 282; 1145 1998 y Proc Natl Acad Sci USA 95; 13726, 1998). El tercero fue que las células madre se detectaron también en órganos tales como cerebro y músculo (Cell 96; 25, 1999. Cell 96; 737, 1999 y Cell 97; 703, 1999), que previamente se creía que carecían de ellas y que por tanto no podían regenerarse.

Otro paso fundamental para poner en marcha la medicina reparadora fue el desarrollo de las técnicas de clonación, especialmente de la clonación de mamíferos. En efecto, aunque la clonación de animales inferiores, como ranas (Proc Natl Acad Sci USA 38: 455: 1952 y J Hered 53 199, 1962) y ratones (Science 220: 1300, 1983/Nature 394; 369, 1997) ya se había conseguido hacía tiempo, el hecho experimental que marcó el inicio del desarrollo de la medicina reparadora se produjo en 1997 al conseguir la clonación de un mamífero superior, la oveja Dolly, (Nature 385; 810,1997), por transferencia de material nuclear de células somáticas adultas. Después de la oveja Dolly se clonaron también monos (Biol Reprod 57; 454, 1997), terneras (Science 280; 56,1998) y cabras (Nat Biotechnol 17; 56,1999). En los meses siguientes al nacimiento de Dolly, se comunicó el nacimiento de 19 terneras clonadas a partir de material genético obtenido de células adultas de ganado vacuno , entre ellas 8 terneras que fueron obtenidas por Tsunada a partir de 10 implantes (Science 282 2095. 1998). A principios de 1999, en Japón, habían nacido ya alrededor de 400 terneras clónicas.

El gran avance conseguido al clonar la oveja Dolly fue que el material genético utilizado se obtuvo a partir de una célula adulta, en este caso de ubre de oveja, consiguiendo reprogramar su núcleo, hasta desdiferenciarlo y hacerlo útil para ser transferido a un ovocito de otra oveja, y tras un estímulo adecuado, conseguir su fecundación. Esta técnica abría la posibilidad de crear embriones de mamíferos, y en su caso humanos, con el material genético obtenido de una célula adulta de un mamífero y de desarrollar, a partir de los embriones generados, la posibilidad de cultivar células o tejidos que pudieran ser posteriormente utilizados para trasplantarlos al donante del material genético. Con ello se posibilitaba la denominada clonación terapéutica, es decir, aquella clonación encaminada a crear embriones para ser utilizados con fines terapéuticos, y como consecuencia se posibilitaba también desarrollar la medicina reparadora.

Un aspecto que caracteriza a la medicina reparadora es el amplio debate ético que suscita, por utilizar embriones para la obtención de las células madre necesarias para el desarrollo de nuevos tejidos. Por ello, uno de los aspectos más interesantes en relación con la medicina reparadora ha sido la búsqueda, en los dos últimos años, de procedimientos alternativos que no requirieran la utilización de embriones, para así soslayar las dificultades éticas derivadas de su uso. Esto se ha conseguido al demostrar la existencia de células madre en diversos tipos de tejidos adultos o al comprobar que determinadas células adultas pueden desdiferenciarse a células madre, que posteriormente pueden cultivarse para la obtención de diversos tipos de células.

Para sistematizar nuestro estudio, se podría decir que la medicina reparadora puede dirigirse hacia dos grandes áreas. La reparación directa de tejidos o la creación de agrupaciones celulares tejidos u órganos con finalidad de trasplante. En relación con la primera, la reparación de tejidos, podría realizarse de diversas formas. 1) Por inclusión en el propio tejido lesionado de fracciones de ese mismo tejido, teóricamente sano generalmente de origen fetal. 2) Por inclusión en el tejido dañado o en el torrente circulatorio de ese paciente, de células madre de ese mismo tejido. 3) Por inclusión en ese tejido de células madres embrionarias, de otro tejido o de cordón umbilical. Con respecto a la segunda, se puede llevar a cabo a partir del cultivo de células madre que podrían obtenerse de: 1) embriones, 2) cordón umbilical o 3) tejido adulto.

b) Reparación de tejidos

b.1 Reparación de tejidos por inclusión en el tejido dañado de fragmentos sanos del propio tejido, generalmente de origen fetal.

En este sentido se han desarrollado diversas experiencias, incluso en nuestro país en donde López Lozano, de la Clínica Puerta de Hierro de Madrid, ha efectuado desde 1988 trasplante de tejido de mesencéfalo de fetos a pacientes con Parkinson. Según sus datos, de los 42 pacientes a los que se ha realizado este tipo de intervención, el 60% han mostrado una mejoría clínica en un período de más de 7 años. En el primer estudio a doble ciego realizado en 40 pacientes de Parkinson, presentado el 24 de octubre de 1999 en la Reunión Anual de a Sociedad Americana de Neurociencias celebrado en Miami y publicado en el New Englando Journal of Medicine (344: 710. 2001), se comprueba el moderado efecto beneficioso que células fetales inyectadas en el cerebro de pacientes con Parkinson, tiene sobre la evolución clínica de su enfermedad. Para comprobarlo en este trabajo se dividen los pacientes en dos grupos, a uno se le trasplanta tejido cerebral de fetos de 7 a 8 semanas de vida que produce dopamina (sustancia que falta en los enfermos de Parkinson) y en el otro grupo se realiza, a cada uno de los pacientes, una craneotomía de control sin trasplantarles ningún tipo de sustancia. Con independencia de la valoración ética tan negativa que merecen estos experimentos, en donde a unos pacientes se les practica una craneotomía simplemente para utilizarlos como control, al analizar los resultados se observa que se consiguieron moderados efectos beneficiosos en los pacientes más jóvenes, menores de 60 años, en los que se consiguió aproximadamente un incremento del 20% en la producción de dopamina y una reducción en los síntomas clínicos del Parkinson, que se mantenía a los 36 meses del trasplante, pero no se obtuvo mejoría en los pacientes de edad más avanzada, incluso en éstos los efectos fueron negativos. Por ello, uno de los firmantes del trabajo concluye que no parece razonable realizar más trasplantes fetales con esta finalidad, pues los resultados son muy inciertos. En su opinión este tipo de experiencias deberían circunscribirse, por ahora, únicamente a experiencias de laboratorio. En este mismo sentido se pronuncia una Editorial de esta prestigiosa revista publicado en ese mismo número (N Engl J Med 344; 763, 2001) y otra de The Lancet (357; 859, 2001). Por tanto, no parece que en el momento actual, la utilización de tejidos fetales para el trasplante a pacientes adultos con tejido dañado ofrezca perspectivas razonables de ser útil, aunque como también se comenta en otro Editorial de Science (291; 2060, 2001) los resultados obtenidos de un único estudio, especialmente uno que ha sido ampliamente controvertido desde que se inició, no deberían ser la última palabra sobre estas técnicas.

b.2 Reparación de tejidos por inclusión en los mismos o en el torrente circulatorio del paciente, de células madre de ese mismo tejido procedentes de otro sujeto.

En diversas experiencias se ha comprobado que las células madre de un determinado tejido pueden unirse a ese mismo tejido dañado y desarrollarse hacia células adultas sanas tanto cuando se inyectan directamente en el tejido, como cuando se introducen indirectamente a través del sistema circulatorio (Science 290; 1479. 2000). Por el momento, nadie conoce exactamente cual es el mecanismo por el que las células madre introducidas a través del torrente circulatorio reconocen al tejido dañado y llegan hasta él; pero sin duda, esta capacidad puede aprovecharse para reconstruir tejidos lesionados, o incluso para transportar diversos medicamentos hasta ellos. Recientemente, se han realizado diversas experiencias en esta área experimental. En efecto, se ha comprobado que células madre nerviosas cultivadas se pueden trasplantar al sistema nervioso central en donde se diferencian hacia neuronas maduras (Nature 402; 390, 1999). Lo mismo se conseguió con células de músculo, que trasplantadas a un tejido muscular dañado, se transforman en células musculares adultas sanas fusionándose con las originales dañadas y regenerándolas (J Cell Biol 144; 1113, 1999). Es este un campo en continuo desarrollo, por lo que, en septiembre de 2001 en el Congreso de la Sociedad Americana de Ciencias Neurológicas celebrado en Nueva Orleáns, se presentaron diversas comunicaciones relacionadas con él. Así, Jeffrey Kocsis, de la Universidad de Yale, comprueba que en muchas ocasiones las lesiones de la médula espinal no cortan completamente las fibras nerviosas que discurren a lo largo de toda ella, por lo que en teoría, podrían repararse. Para comprobarlo producen lesiones en la médula espinal de monos, deprivándolos de la mielina que recubre sus fibras nerviosas (la mielina es una sustancia que rodea a las fibras nerviosas necesaria para la transmisión de los impulsos nerviosos). Tras inyectar células madre nerviosas cerca de la lesión, comprueban que las células dañadas se recubren de nuevo de mielina recuperando en parte su función. También Jeffrey Rothstein de la Universidad Johns Hopkins, de Baltimore, demuestra y presenta en el mismo Congreso, que las células madre pueden migrar a lo largo de la médula espinal. Para comprobarlo los investigadores dañan la médula de ratas con virus que producen lesiones parecidas a la esclerosis amiotrófica lateral de los humanos, lo que ocasiona en los animales una parálisis progresiva de sus miembros. Tras inyectar células madre en el líquido espinal, éstas migran hasta la región lesionada. Después de 8 semanas del trasplante, la mitad de los ratones podían mover algo sus extremidades. También las células madre pueden viajar hacia regiones cerebrales puntualmente dañada. En este sentido, e igualmente en el mismo Congreso, Bárbara Tate, del Hospital Infantil de Boston, presentó unas experiencias en las que se inyecta a ratas sustancia amiloide un compuesto que se acumula en las placas de los enfermos de Alzheimer produciéndoles así una enfermad de Alzheimer experimental. En otro grupo de ratas control inyecta una proteína inocua. Después les inyectas a ambos grupos células madre en la parte opuesta de su cerebro, comprobándose que las células madre inyectadas se desplazan hasta la parte del cerebro lesionada, depositándose sobre la placa de Alzheimer, cosa que no ocurre en las ratas que han recibido la proteína inocua. Es decir, se comprueba que las células madre tienen la posibilidad de desplazarse hacia la zona dañada y de depositarse en ella. Esto hace que estas células madre hayan podido utilizarse también para transportar fármacos hasta diversos tejidos patológicos o lesionados, según se comprueba en unas interesantísimas investigaciones de Karen Aboody, del Hospital Infantil de Boston (Proc Nati Acad Sciencies USA 97; 12846, 2000), en las que inserta en células madre un gen capaz de reducir diversos tipos de tumores. Inyectando estas células madre portadoras del gen en distintos lugares del cerebro de ratas, demuestra que las células madre inyectadas emigran hacia el tumor, lo rodean y eliminan un gran número de sus células patológicas, disminuyendo así el tamaño del mismo.

b.3 Reparación de tejidos por inclusión de células madre embrionarias, células madre adultas de otro tejido o de cordón umbilical.

En los dos últimos años se han realizado abundantes experiencias en este terreno que vamos a tratar de sintetizar A mediados de 1999, Brustie (Science 285; 754, 1999) consigue transformar en el laboratorio células madre embrionarias de ratones en oligodendrocitos y astrocitos (dos tipos de células nerviosas adultas). Después los trasplantan a ratas con una enfermedad desmielinizante y consiguen regenerar la mielina por la acción de las células trasplantadas en varias áreas de su cerebro. En una experiencia parecida Mc Donaid (Nature Med 5; 1410, 1999) trasplanta células madre embrionarias a animales con la médula espinal lesionada consiguiendo que se recuperen. También en experiencias realizadas en ratones (Science 284; 1168, 1999), se demuestra que células madre de médula ósea pueden transformarse en células hepáticas, que en principio podrían ser útiles para tratamiento de enfermedades hepáticas degenerativas. Esto mismo también lo comprueba Malcom Alison, del Imperial College School de Londres (Nature Med 406; 257, 2000), que comprueba que células madre de médula ósea se pueden transformar en células hepáticas. Paúl Sanberg presenta en febrero de 2000, en la Reunión Anual de la Asociación Americana para el Avance de las Ciencias experiencias que demuestran que es posible regenerar tejido nervioso deteriorado por un ictus cuando células de cordón umbilical son inyectadas a los animales lesionados por vía circulatoria. Igualmente se publica en Nature (Nature Med 6; 1282, 2000) que las células madre de médula ósea se pueden trasplantar a fetos de oveja y allí diferenciarse en una gran variedad de tejidos. Más recientemente, en la LXXIII Reunión Anual de la Asociación Americana del Corazón celebrada en Nueva Orleáns,en noviembre de 2001, el equipo de cirugía cardiaca de la Universidad McGill de Montreal, dirigido por Ray Chan, comunicó que si células madre de médula ósea de rata se inyectan directamente en el corazón de estos animales, se pueden convertir en células de músculo cardiaco, esto lo comprobó en 20 de los 22 animales utilizados. En el mismo congreso un equipo del hospital Bichet de París, dirigido por Philiphe Menasche, presentó la primera experiencia clínica de trasplante autólogo (trasplante de células de un paciente a su propio organismo) de mioblastos (células musculares inmaduras) realizado en un paciente de 72 años con isquemia cardiaca por una coronariopatía. Los mioblastos se cultivaron en el laboratorio durante 2 semanas trasplantándolos a continuación al paciente. Al mes se comprobó que la situación clínica del mismo había mejorado objetivamente, seguramente por reposición a partir de los mioblastos trasplantados de las células cardiacas dañadas. En diciembre de 2000 se publican dos interesantísimos trabajos en Science, que demuestran que células madre de médula ósea implantadas en animales de experimentación se pueden trasformar en neuronas (células nerviosas adultas). En el primero de ellos (Science 290; 1775, 2000), el equipo de Helen BIau, inyecta células de médula ósea marcadas en ratones adultos y varios meses después comprueban que algunas de esas células marcadas pueden generar proteínas neuronales (proteínas generadas por células nerviosas) desarrolladas en el propio tejido nervioso central del animal trasplantado. La generación de estas células al cabo de 1 a 6 meses de realizado e trasplante de médula ósea demuestra la plasticidad de las células madre de los tejidos adultos. En el otro trabajo (Science 290; 1779, 2000), Eva Mezey y su equipo, demuestran que cuando se inyectan en las debidas condiciones experimentales células de médula ósea, estas pueden migrar al cerebro y diferenciarse en células, que como en el trabajo anterior, también son capaces de generar proteínas específicamente neuronales. Este trabajo, como el anterior, abre la posibilidad de que células de médula ósea, fáciles de obtener puedan constituir una fuente alternativa de neuronas en pacientes con enfermedades neurodegenerativas o con lesiones del sistema nervioso central. También en diciembre de 2000 en la 42 Reunión de la Sociedad Americana de Hematología, celebrada en San Francisco, un equipo de biología molecular del Instituto Nacional de la Salud de EEUU, informó que habían conseguido regenerar células cardiacas en el miocardio lesionado de ratones trasplantándoles células madre de medula ósea. Es decir, en todas las experiencias anteriores se demuestra la posibilidad de reprogramar células madre de tejidos adultos, que pueden ser inyectadas en distintos órganos, como corazón, músculos, hígado, pulmón o intestino, transformándose in situ en células de esos tejidos (Science 288; 1660, 2000).

c) Creación de agrupaciones celulares, tejidos u organos con finalidad de trasplante.

Para este fin se utilizan en general células madre de distintas fuentes, especialmente de embriones, cordón umbilical o tejido adulto, que posteriormente pueden transformarse en células adultas de su propio tejido o de otro.

c.1 Utilización de las células madre embrionarias.

En noviembre de 1998 los estadounidenses Thomson, de la Universidad de Wisconsin, y Shamblot, de la John Hopkins de Baltimore, publican los dos primeros trabajos (Science 282; 1145. 1998 y Proc Natl Acad Sci USA 95; 13726, 1998) en los que consiguen obtener y cultivar células madre procedentes de embriones humanos en fase de blastocisto en el primer caso y de fetos abortados en el segundo. Estas células embrionarias humanas pueden diferenciarse a una gran variedad de células y tejidos como pueden ser células hematopoyéticas, células musculares y células de tejido graso.

c.1.1 Células madre obtenidas de embriones generados por fecundación in vitro.

El caso más conocido de embrión, y después niño, creado por fecundación “in vitro” para obtener células madre, es el de Molly Nash. Esta niña padecía una grave anemia de Fanconi. Para tratarla se pensó en la posibilidad de trasplantarle células de médula ósea compatibles con su sistema inmunológico. Se pensó, asimismo, que una fuente idónea podría ser la médula ósea de un hermano. Dado que no lo tenía, se pensó que podría conseguirse por fecundación in vitro. Con este fin se obtuvieron por fecundación in vitro 15 embriones, hermanos de la niña, de los que 2 eran sanos y compatibles inmunológicamente con sus células sanguíneas. Uno de ellos fue implantado en el útero materno, permitiéndole el desarrollo completo, Adam, su hermano, nació el 29 del agosto de 2000 en Denver. El 26 de septiembre de ese mismo año se tomó sangre del cordón umbilical de Adam, y se inyectó en la médula ósea de su hermana Molly, comprobando al cabo de un cierto tiempo que Molly había mejorado sustancialmente de su anemia de Fanconi. Antes de esta experiencia el matrimonio Nash, había intentado otros 3 procesos de fecundación in vitro sin éxito, sin que se hayan publicado el número de embriones perdidos en esas experiencias. Sin duda, esta técnica puede valorarse muy positiva desde el punto de vista de la salud de Molly, pero no deja de tener dificultades éticas importantes, si se piensa que para que naciera Adam hubo que desperdiciar 14 embriones hermanos suyos, lo que indudablemente significa la puesta en marcha de un técnica de selección eugenésica, circunstancia no precisamente muy ética.

c.1.2 Células embrionarias de fetos abortados.

También se pueden obtener las células madre embrionarias de fetos abortados. Así a finales de febrero de 2000, Paúl Sanberg, de la Universidad del Estado de Florida, presento en la Reunión Anual de la Asociación Americana para el Avance de las Ciencias, unas experiencias demostrando que las células madre procedentes de cordón umbilical de fetos abortados, tratadas adecuadamente con ácido retinóico y hormonas de crecimiento, e inyectadas en el sistema sanguíneo de ratas en las que se había provocado un ictus, favorecían su recuperación.

c.1.3 Células madre obtenidas de embriones generados por clonación terapéutica.

Finalmente la tercera posibilidad para conseguir células embrionarias para la obtención de tejidos es la clonación terapéutica. Esta técnica, como muy bien se sabe, es una variante de la clonación reproductiva, que tiene por finalidad generar embriones clonados, para obtener de los mismos células embrionarias que puedan cultivarse y a partir de ellas conseguir células de otros tejidos. Como sugieren Lanza y col, en un reciente artículo (JAMA 284; 3175, 2000), el nombre de clonación terapéutica debería ser sustituido por reposición celular por transferencia de núcleos, definición que se acerca más al verdadero significado de la práctica realizada. No vamos a insistir aquí sobre la valoración ética tan negativa que merece la clonación terapéutica, pero si aportar algunas resoluciones que la sustentan. En este sentido, el Parlamento Europeo aprobó el 7 de septiembre de 2000, un Protocolo en contra de la clonación de embriones humanos con fines investigadores. Es éste un Protocolo adicional al Convenio Europeo de Derechos Humanos y Biomedicina aprobado en París el 12 de enero de 1998, en el que taxativamente se prohíbe la clonación de seres humanos. Aunque esta resolución no es vinculante para los distintos Estados europeos si que tiene un gran valor ético para el desarrollo de leyes sobre esta materia en los mismos. En la citada resolución se afirma que la creación de embriones con fines terapéuticos plantea un profundo dilema ético, ya que supone traspasar de forma irreversible las fronteras de las normas en las que la investigación debe moverse. Esta resolución fue aprobada por 237 votos a favor, 230 en contra y 43 abstenciones. En dicha resolución se indica que existen otros métodos, distintos de la clonación de embriones, para obtener tejidos a partir de células madre, como pueden ser las obtenidas de embriones sobrantes de fecundación in vitro, tejidos fetales de abortos terapéuticos o células madre adultas, por lo que la utilización de embriones para este fin no sería absolutamente necesaria. Este protocolo entra en vigor el 1 de marzo de 2001. En el siguiente mes de octubre, el gobierno holandés, apoyado en la anterior resolución, propone prohibir en su país las investigaciones médicas encaminadas a la clonación terapéutica, por lo menos durante un plazo de tres años. Sin embargo, si permitirá la utilización de los aproximadamente 10.000 embriones congelados sobrantes de fecundación in vitro ( The Lancet 321: 852, 2000). En nuestro país se publicó en el BOE, el día 1 de marzo de 2001, la ratificación del Protocolo europeo que prohíbe taxativamente toda intervención que tenga por finalidad crear un ser humano genéticamente igual a otro vivo o muerto. También el Congreso Italiano, el día 16 del mismo mes, ratificó por 385 votos a favor, 3 en contra y 13 abstenciones dicho Protocolo, siendo por tanto el sexto país que ratifica este documento, ya que anteriormente lo hicieron España, como ya se ha comentado, Georgia, Eslovenia, Eslovaquia y Grecia, aunque sin haberlo ratificado todavía, lo han firmado 24 países europeos más.

Con independencia de las dificultades éticas que se están comentando la clonación terapéutica tiene otros problemas metodológicos, de los cuales no es el menor la escasez de óvulos humanos existentes, y necesarios para a obtención de los embriones clonados. Hay que recordar que para conseguir a Dolly, se utilizaron varios cientos de óvulos de ovejas, por lo que, si las mujeres sólo producen 400 óvulos en toda su vida reproductiva fértil, es fácil deducir la escasez de óvulos humanos en la clonación terapéutica, amén de la laboriosidad metodológica para obtenerlos. Por ello dos importantes empresas de biotecnología, Stem Cells Sciences y Biotrasplant, estiman que este problema podría resolverse utilizando óvulos de animales, especialmente cerdos, filogenéticamente muy cercanos a los seres humanos. En este sentido, ya en 1998, científicos de Advance Cell Techonology, comunicaron que habían clonado óvulos de vacas, con material genético humano, consiguiendo un embrión que se dejó vivir solamente unos días. Basándose en esas experiencias Stem Cells Sciencies comunicó, el 6 de noviembre de 2000, que habían realizado un experimento similar, pero utilizando óvulos de ratones. Para tratar de justificar éticamente su experimento, la empresa afirmó que los óvulos de ratones no aportaban material genético al híbrido, cosa no totalmente cierta, pues no hay que olvidar que 3-4% del material genético del nuevo ser proviene del ADN mitocondrial suministrado por los óvulos.

c.2 Células madre obtenidas de tejido adulto.

Para solventar los problemas éticos dimanados de a utilización de células madre obtenidas de embriones se ha planteado la utilización de células madre procedente de tejido adulto. Estas se pueden conseguir de 3 fuentes: 1) a partir de células madre de tejidos adultos, que después pueden generar células de su propio tejido o de otro. 2) A partir de células somáticas adultas que se pueden desdiferenciar hasta células madre y que después pueden transformarse en células de su propio tejido o de otro. 3) A partir de células somáticas adultas que directamente se pueden transformar en células de otros tejidos.

c.2.1 A partir de células madre de tejidos adultos.

Muchos tejidos adultos, incluyendo médula ósea, piel o intestino delgado, mantienen células madre que son capaces de regenerar el propio tejido o diferenciarse en uno o más tipos de células maduras. Estas células se han utilizado con fines terapéuticos durante más de 40 años. En efecto, el trasplante realizado con células madre de médula ósea del propio paciente o de médula ósea, sangre periférica, o cordón umbilical de un dador sano, compatible inmunológicamente con él, que puede ser o no familiar del paciente, se ha utilizado como medida terapéutica en enfermedades inmunológicas, fallos de la médula ósea y diversas enfermedades hematológicas, incluso talasemias.

Adicionalmente a ello, hace ya casi una década se pudo demostrar la posibilidad de transformar células madre de diversos tejidos en células de varios linajes de su mismo tipo celular (Proc Nati Acad Sci 89; 8591, 1992/ Science 255; 1717, 1992/ Proc Nati Acad Sci 94; 14832, 1997), pero no fue hasta 1997 cuando se consiguieron transformar células madre de un tejido en otro. En efecto, las primeras experiencias fueron realizadas en 1997 cuando Eglitis y col (Proc Natl Acad Sci USA 94; 4080, 1997), consiguen obtener células nerviosas a partir de células madre de médula ósea, hecho que también consiguieron mas tarde Kopen y col (Proc Natl Acad Sci USA, 96; 10711, 1999). También se consiguen obtener, a partir de médula ósea, células musculares (Science 279; 1528, 1998), hepáticas (Science 284: 1168 1999) y de endotelio vascular (The Lancet 357; 932, 2001). En enero de 1999 el grupo de Vescoví (Science 283; 534, 1999) cultivan y transforman células madre nerviosas de rata en células sanguíneas y en noviembre de 2000, el propio grupo de Vescoví también consigue la transformación de células madre nerviosas de ratones en células del músculo esquelético.

Aunque todas las experiencias anteriormente comentadas apoyan la posibilidad de que las células madre obtenidas de tejido adulto puedan desarrollarse hacia células de diferentes tejidos, la formación de órganos completos a partir de estas células madre aparece como una posibilidad mucho más remota, según comenta Michel Selton, de la Universidad de Toronto y experto en estas materias (The Lancet 356; 1500, 2000). En general se puede decir que cuando se cultivan células madre se obtiene una masa amorfa del nuevo tejido generado. Para intentar crear estructuras similares a los tejidos, que sería el primer paso para la creación de órganos nuevos, parece necesario, que !as células crezcan sobre un esqueleto de fibras sobre el que las células que se van generando puedan ordenarse. En relación con ello Patrick Stayton de la Universidad Washington, en Seattle, encabeza un importante grupo, para desarrollar un proyecto en 5 años y subvencionado con 10 millones de dólares, en el que colaboran otras Universidades de aquel país y que está patrocinado por Instituto de Salud de EEUU, que tiene como objetivo conseguir a creación de tejido cardiaco humano. Como primeras experiencias de este proyecto, Stayton ha cultivado sobre una matriz externa, en este caso laminina, células madre, consiguiendo que se alineen a lo largo de las fibras de laminina formando una estructura muy similar a la del tejido cardiaco (The Lancet 356; 1500, 2000). Este podría ser el primer paso para la consecución de tejidos adultos, todo ello aun muy distante de la posibilidad de conseguir órganos completos.

c.2.2 A partir de células somáticas adultas que se consigue desdiferenciar hasta células madre.

Con respecto a la posibilidad de transformar, desdiferenciándolas, células somáticas adultas hasta células madre, que posteriormente puedan ser cultivadas para obtener células de su propio tejido o de otro, las experiencias son mucho más reducidas.Sin embargo en el Congreso de la Sociedad Británica de Fertilidad, celebrado el 23 de febrero de 2001 se comunicó la firma comercial PPL Therapeutics, en la que participa también el Instituto Roslin, como se sabe creador de la oveja Dolly, que habían logrado transformar células adultas de piel de vaca en células madre multipotentes, y obtenido de ellas células de músculo cardiaco. Es éste un gran paso para la posibilidad de crear células de diversos tejidos a partir de células adultas de otros, sin tener que recurrir a las células madre embrionarias y por tanto solucionando todos los aspectos éticos derivados del manejo de las mismas. Según sus autores, estas experiencias podrían aplicarse para la creación de tejidos y los primeros ensayos clínicos podrían iniciarse dentro de unos 4 años.

c.2.3 A partir de células somáticas adultas se pueden conseguir otras células y tejidos.

Con respecto a la posibilidad de conseguir a partir de células somáticas adultas, sin transformarlas a células madre, células de otro tejido, también las experiencias son mínimas pero igualmente el 27 de febrero de 2001, en la Reunión de la Sociedad Americana de Investigación Ortopédica, celebrada en San Francisco, un equipo de la Universidad Duke dirigido por Guilak y Enckson, presentó resultados de su trabajo demostrando la posibilidad de obtener condrocitos (células de cartílago) a partir de adipositos humanos (grasa) obtenidos de restos de liposucción Además también consiguieron cultivar estos condrocitos sobre una matriz tridimensional, obteniendo una estructura similar al tejido cartilaginoso lo que sin duda puede ser un paso de gigante para la consecución de cartílagos. Este podría ser el primer paso para la solución de lesiones de cartílagos de pacientes utilizando su propia grasa.

El objetivo de esta breve revisión era especialmente valorar posibilidades alternativas para a obtención de células madre, distintas de las embrionarias, dadas las dificultades éticas que presenta el uso de estas últimas, todo ello con la finalidad de crear tejidos, y en su caso órganos, para reparar tejidos dañados. Como la finalidad de la clonación terapéutica es indudablemente positiva, pues se trata de obtener tejidos para trasplantes, con las grandes posibilidades clínicas que ello comporta, parece de especial interés conocer en que medida esto puede conseguirse sin tener que recurrir a la clonación de embriones. Como se ha puesto de manifiesto en estas líneas, las posibilidades son amplias y por tanto la esperanza de encontrar caminos éticos para la medicina reparadora asequibles en los próximos años.

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2. Progresos en la medicina regenerativa y reparadora.

No cabe ninguna duda que la medicina regenerativa y reparadora va a ser una de las armas terapéuticas más interesantes en los próximos años. Consecuentemente parece de interés referirnos brevemente a su situación en este momento. Para ello, vamos  a comentar un artículo recientemente publicado (PNAS 107; 3285-3286, 2010) que aborda este tema.

En primer lugar dicho artículo hace referencia  que este tipo de terapia empezó a utilizarse hace solamente 25 años. El primer objetivo de esta nueva terapia fué la creación  “ex vivo” de tejidos para sustituir a otros que se hubieran alterado por cualquier razón. Lo primero que se hizo fué desarrollar piel artificial, lo que empezó a comercializarse en los años 90. Pero esta actividad comercial encontró para su puesta en práctica objetivas dificultades, especialmente en lo que hacía referencia a su regulación legal.

Pero su desarrollo, a pesar de estos momentos difíciles, ha sido imparable, especialmente en la reconstrucción de tejidos. Sin embargo, la reconstrucción de órganos parece hoy día un objetivo más lejano.

Un aspecto sometido a amplia controversia es la fuente que se utiliza para reconstruir los tejidos.  Se han usado células madre embrionarias, células madre adultas y células madre progenitoras (aquellas que sólo pueden dar lugar a un único tipo de células). Finalmente a partir de 2007, se han utilizado las células pluripotenciales, obtenidas por la reprogramación de células somáticas adultas, las denominadas células iPS (ver Provida Press nº 286). Estas últimas células se obtienen, como se ha comentado, a partir de células somáticas adultas diferenciadas, especialmente de fibroblastos de piel. Estos, los fibroblastos, son  reprogramado por la transfección a ellos de determinados genes reprogramadores, pero ahora parece que es posible reprogramar células somáticas a células iPS sin tener que utilizar la transferencia de genes reprogramadores. Además, más recientemente se ha podido conseguir reprogramar células, pero no a un estadio pluripotencial, sino directamente a células progenitoras a partir de las cuales se puede diferenciar una línea específica de células, células de un tejido determinado.

Sin embargo, los problemas inmunológicos que puedan favorecer el rechace, la posibilidad de que se desarrollen tumores  o proliferen las células transferidas incontrolada e incluso los problemas que el uso de células madre  embrionarias conlleva, ha hecho pensar que aún debe transcurrir tiempo para que las células reprogramadas puedan utilizarse en la clínica médica.

Consecuentemente, ¿cual puede ser el futuro  de la medicina regeneradora y cual puede ser su verdadero potencial? Parece que podrá ser efectiva para tratar enfermedades degenerativas, lesiones traumáticas  y enfermedades para la que actualmente existen escasos recursos terapéuticos, tales como el cáncer de esófago o el enfisema. Pero las posibilidades terapéuticas más reales pueden ser la generación de células de la sangre a partir de células madre, la creación de células secretoras de insulina, el poder reconstruir con tejido funcional corazones lesionados por haber sufrido un infarto de miocardio o la regeneración de la médula espinal lesionada traumáticamente.

Los caminos para la reconstrucción y regeneración de tejidos se puede abordar de muy distintas formas y es evidente que un único camino no podrá resolver todos los problemas actualmente existentes. Más aún, parece que cada tejido y cada condición patológica requerirá probablemente un medio específico para tratarlos adecuadamente.

También se puede abordar la terapia celular no utilizando células exógenas, sino favoreciendo el desarrollo de las células madre del propio tejido lesionado. Esto se puede conseguir favoreciendo la concentración local de oxígeno, modificado la concentración de citoquinas, el pH,  incrementando la concentración de diversos iones o suministrando los adecuados nutrientes.

Desde un punto de vista práctico, el traslado de los hallazgos básicos que se vayan produciendo, a la clínica médica, es decir favoreciéndo la investigación transnacional, parece muy conveniente. También regular legalmente su uso, implicar a la industria y levantar fondos gubernamentales parece también muy necesario.

Finalmente, debido al potencial de la medicina regenerativa para desarrollar innovadoras terapias, la sociedad debe estar atenta para que no se sobredimensionen las expectativas de estas terapias en detrimento de los pacientes, pues la combinación de pacientes desesperados, tratamientos muy innovadores, investigadores excesivamente entusiastas, clínicos deseosos de poder llevar a sus pacientes los nuevos avances e intereses comerciales de los nuevos fármacos, podrían  crear esperanzas no reales para este tipo de terapias.

Finalmente los autores hacen referencia a que en el mismo número de PNAS se publican otros cinco artículos sobre esta materia, lo que puede completar lo que los lectores necesitan para actualizar sus conocimientos en esta área médica.

Justo Aznar

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3. La medicina regenerativa ¿una posibilidad clínica?

Un informe del departamento de Salud norteamericano titulado “2020: Una Nueva Visión. El futuro de la Medicina Regenerativa”(http:// www.hhs.gov/reference/Future.RegenerativeMedicine.pdf, consultado el 8 de abril de 2010),  subraya que la medicina regenerativa es la vanguardia del cuidado de la salud en este siglo XXI. Este novedoso informe  es comentado por Andre Terzic y Timothy J Nelson en el Journal of the American College of Cardiology (55; 2254-2257, 2010), publicado el pasado 18 de mayo. En él se comenta que “los pacientes y la sociedad están aumentando su esperanza en que la medicina regenerativa podrá llegar a reparar órganos enfermos, tejidos lesionados y anomalías congénitas”.

En este mismo sentido, los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) norteamericanos (National Institutes of Health. Stem Cell Information. Available at: http://stemcells.nih.gov/info consultado el 8 de abril de 2010) y las Academias Nacionales (National Academies. Stem Cells at the National Academies. Available at: http://dels.nas.edu/bls/stem_cell/basics.sht consultado el 8 de abril de 2010) reconocen que “la medicina regenerativa es el más prometedor componente del ejercicio de la práctica médica moderna”.

Continúan los autores refiriéndose especialmente a la aplicación de la medicina regenerativa en cardiología, manifestando que el tejido de un infartado se puede regenerar por tres mecanismos: estimulando  su auto regeneración activando sus propias células madre, por el trasplante de corazón y utilizando las células madre adultas.

En relación a esta última posibilidad comentan que en todo el mundo más de 3000 pacientes padeciendo isquemia cardiaca han recibido terapia celular al estar incluidos en diversos  ensayos clínicos. Sin embargo, los metaanálisis de estos resultados indican que aunque esta terapéutica es realizable y segura, los resultados son modestos si se miden por la mejora funcional del corazón.

Siguen los autores refiriéndose a que “la optimización e identificación de los tipos celulares más apropiados y las fuentes para obtener estas células, así como mejorar la efectividad y la seguridad, seleccionar los pacientes idóneos para recibir este tipo de terapéutica, buscar los tiempos más adecuados para la intervención y la vía de administración idónea, son los objetivos para maximizar los beneficios de la terapia celular en las enfermedades cardíacas”.

Finalizan los autores comentando que “el área emergente de la medicina regenerativa se desarrollará en la medida en que se puedan encontrar terapéuticas personalizadas para gruposespecíficos de pacientes”.

JUSTO AZNAR

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8.1.2 Ensayos clínicos en infarto de miocardio.


8.1.3 Ensayos clínicos en diabetes.


8.1.4 Ensayos clínicos en neurología.


8.1.5 Ensayos clínicos en otras patologías


8.1.6 Creación de órganos

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