Observatorio de Bioética, UCV

Células madre de tejido adulto

7.1.1 Conceptos generales. Utilidad clínica general.
7.1.2 Fuentes de células madre de tejidos adultos. Células de líquido amniótico. 
7.1.3 Trabajos experimentales y clínicos en infarto de miocardio. 
7.1.4 Trabajos experimentales y clínicos en diabetes.
7.1.5 Trabajos experimentales y clínicos en neurología. 
7.1.6 Trabajos experimentales y clínicos en otras patologías
7.1.7 Aspectos económicos, legales y éticos relacionados con su utilización. Patentes 

7.1.1 Conceptos generales. Utilidad clínica general.

1. Utilización de células madre de tejidos adultos iPS

Indudablemente, la alternativa al uso de células madre embrionarias es utilizar células madre de cordón umbilical, de placenta o incluso de abortos espontáneos. Pero sin duda, la fuente de células madre con mayores posibilidades clínicas en un futuro inmediato, son las células madre de tejidos adultos. Por ello, vamos a referirnos a algunos de los últimos resultados sobre esta materia, como base objetiva para propiciar la investigación y uso de las mismas, en detrimento de las células madre obtenidas de embriones.

Hace ya casi una década se pudo demostrar la posibilidad de transformar células madre de diversos tejidos adultos en células de varios linajes de su mismo tipo celular (Proc Natl Acad Sci 89; 8591, 1992/Science 255; 1717, 1992/Proc Natl Acad Sci 94; 14832, 1997). A partir de entonces dos descubrimientos han marcado el desarrollo sobre el conocimiento y utilización de las células madre de tejidos adultos, y han abierto el camino para su uso potencial en un amplio abanico de enfermedades. El primero, fue comprobar que las células madre de algunos órganos adultos mostraban mucha más plasticidad de lo que en principio se creía, pudiendo incluso transformarse en células madre multipotentes (Proc Natl Acad Sci USA 94; 4080, 1997/Science 279; 1528, 1998 / Neurosurgery 48; 2-16, 2001). El segundo, fue que las células madre se detectaron también en órganos tales como cerebro y músculo, que previamente se creía que carecían de ellas, y que podían cultivarse indefinidamente y después dirigir su diferenciación hacia células del tejido de origen u otro distinto (Proc Natl Acad Sci 94, 4080, 1997). En efecto, en 1997 Eglitis y col (Proc Natl Acad Sci USA 94; 4080; 1997), consiguen generar células nerviosas a partir de células madre de médula ósea, hecho que también consiguieron más tarde otros científicos. También se consiguió obtener, a partir de médula ósea, células musculares (Science 279; 1528, 1998). En enero de 1999 el grupo de Vescovi (Science 283; 534, 1999) cultivan y transforman células madre nerviosas de rata en células sanguíneas y en noviembre de 2000, el propio grupo de Vescovi también consigue la transformación de células madre nerviosas de ratones en células del músculo esquelético. A partir, o a la vez, de estas experiencias, otras muchas han confirmado en estos dos últimos años la posibilidad de obtener células de distintos tejidos a partir de células madre del propio tejido o de otro distinto. Resumimos seguidamente algunas de las últimas publicaciones sobre esta materia:

1. Células madre de médula ósea se pueden transformar en células endoteliales. Blood 92; 362-7, 1998.

2. Células madre de médula espinal pueden generar neuronas. J Neuroscience 20; 8727-35, 2000. J Neuroscience 19; 5420, 1999.

3. Células de médula ósea de rata pueden transformarse en células neuronales productoras de dopamina. Hum Gene Ther 10; 2539-49, 1999.

4. Células madre nerviosas de ratón y humanas pueden transformarse en células de tejido muscular esquelético. Neuroscience 3; 982-91, 2000.

5. Células madre nerviosas adultas de ratón, pueden transformarse en una gran variedad de células de otros: corazón, pulmón, intestino, riñón, hígado, sistema nervioso, músculo y otros tejidos. Science 288; 1660-63, 2000.

6. Células madres precursoras de oligodendrocitos pueden convertirse en potentes células madre nerviosas. Science 289; 1754-7, 2000.

7. Células madre de piel de ratones pueden transformarse en células neuronales, musculares y células de tejido graso. Nature Cell Biology 3; 778-84, 2001. Cell 104; 233-45, 2001. Cell 102; 451-61, 2000.

8. Células madre humanas de páncreas pueden transformarse en células secretoras del factor 1 promotor de insulina. Diabetes 49; 1671-80, 2000.

9. Células madre de pulpa dental pueden transformarse en distintos tipos celulares de tejido dental. Proc Nat Acad Sci 97; 13625-30, 2000.

10. Células madre gastrointestinales pueden transformarse en distintos tipos de células epiteliales. Int J Exp Patho 81; 117-43, 2000.

11. Células madre de médula ósea pueden transformarse en neuronas “in vivo”. Science 290; 1779-80, 2000.

12. Células madre mesenquinales pueden trasplantarse al útero de oveja y diferenciarse hacía otro tipos celulares. Nature Med 6; 1282-86, 2000, o a células óseas o de tejido adiposo. J Biol Chem 275; 9645-52, 2000.

13. Células madre de médula ósea se pueden transformar en células hepáticas. Science 284; 1168-70, 2000. Nature Med 6; 1229-34, 2000. Hepatology 32; 11-16, 2000.

14. Células madre de médula ósea se pueden transformar en neuronas. Exper Neurol 164; 247-56, 2000. Neuroscien Res 61; 364-70, 2000.

15. Se pueden obtener hepatocitos de células madre adultas de otros tejidos. Nature 406; 257, 2000.

16. Células madre de tejido nervioso se pueden convertir en células musculares. Nature 412; 736-39, 2001.

17. Se obtienen células madre de tejido adulto de cadaveres. Nature 411, 42-43, 2001.

18. Diferenciación de células NT2 (cultivos de células humanas derivadas de teratocarcinomas) en células neuronales capaces de producir dopamina, lo que podría servir para trasplante en pacientes con Parkinson. Brain Research 912; 99-104, 2001.

19. Células madre del hígado se pueden transformar en células cardiacas cuando se inyectan en ratones. Amer J Pathol 158; 1929-35, 2001.

20. Células madre de tejido graso pueden cultivarse y transformarse en cartilago, músculo, hueso y el propio tejido graso. Tissue Engineering 7; 211-28, 2001.

21. Células madre de médula ósea pueden diferenciarse en células de muy diversos tejidos. Blood 98; 2615-25, 2001.

22. Células madre de médula ósea pueden formar células renales. J Pathol 195; 229-35, 2001.

23. Células madre adultas humanas y animales pueden cultivarse y servir de base para obtener una fuente practicamente ilimitada de células madre útiles para tratamientos clínicos. Nature Immun 2; 172-80, 2001.

24. Células madre de placenta, obtenida después del parto, se han podído transformar en células de hueso, tejido nervioso, cartilago, sangre, músculo, tendon y vasos sanguíneos. (http//www.cpf.or/AnthroGenDiscovery.htm).

Con independencia de las consideraciones anteriores, conviene tener en cuenta, que una de las dificultades importantes para la más amplia utilización de las células madre de tejidos adultos es la dificultad de obtenerlas, dado su escaso número. Sin embargo, un equipo de científicos australianos comunicó que habían aislado una muestra extremadamente pura de células madre adultas de tejido nervioso a partir de células de ratón, consiguiendo un 80% de pureza; importante avance si se tiene en cuenta que la pureza hasta ahora conseguida no superaba el 5% (Nature 412; 736-39, 2001).

Aunque todas las experiencias anteriormente comentadas apoyan la posibilidad de que las células madre obtenidas del tejido adulto puedan desarrollarse hacia células de diferentes tejidos, la formación de tejidos u órganos completos a partir de estas células madre aparece como una posibilidad mucho más remota, según comenta Michel Selton, de la Universidad de Toronto, y experto en estas materias (The Lancet 356; 1500, 2000). En general, se puede decir que cuando se cultivan células madre se obtiene una masa celular amorfa del tipo de células cultivado. Para intentar crear estructuras similares a los tejidos, que sería el primer paso para la creación de órganos nuevos, parece necesario, que las células crezcan sobre una matriz externa sobre la que las células que se van generando puedan ordenarse. En relación con ello Patrick Stayton, de la Universidad Washington en Seattle, ha cultivado sobre una matriz de laminina, células madre, consiguiendo que se alineen a lo largo de estas fibras formando una estructura muy similar a la del miocardio (Lancet 356; 1500, 2000). Este podría ser el primer paso para la consecución de tejido cardiaco, pero todo ello esta aún muy distante de la posibilidad de conseguir órganos completos.

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2.- Utilización de células somáticas adultas, tras conseguir que se transformen en células madre

Con respecto a la posibilidad de transformar, desdiferenciándolas, células somáticas adultas hasta células madre, que posteriormente puedan ser cultivadas para obtener células de su propio tejido o de otro, las experiencias son mucho más reducidas. Sin embargo, en el Congreso de la Sociedad Británica de Fertilidad, celebrado el 23 de febrero de 2001 se comunicó por James y su grupo, de la firma comercial PPL Therapeutics, en la que participa también el Instituto Roslin, que habían logrado transformar células adultas de piel de vaca en células madre multipotentes, y posteriormente obtenido de ellas células de músculo cardiaco. Según sus autores, estas experiencias podrían aplicarse para la creación de tejidos, y los primeros ensayos clínicos podrían iniciarse dentro de unos 4 años.

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3.- Utilización de células somáticas adultas para conseguir otras células y tejidos.

Con respecto a la posibilidad de conseguir a partir de células somáticas adultas, sin transformarlas a células madre, células de otro tejido, también las experiencias son mínimas, pero igualmente el 27 de febrero de 2001, en la Reunión de la Sociedad Americana de Investigación Ortopédica, celebrada en San Francisco, un equipo de la Universidad Duke, dirigido por Guilak y Erickson, presentó resultados de su trabajo, demostrando la posibilidad de obtener condrocitos (células de cartígalo) a partir de adipocitos humanos (grasa) obtenidos de restos de liposucción. Además también consiguieron cultivar los condrocitos sobre una matriz tridimensional, oteniendo una estructura similar al tejido cartilaginoso, lo que sin duda puede ser un paso de gigante para la consecución de cartílagos. Este podría ser el primer paso para la solución de lesiones de cartílagos de pacientes utilizando su propia grasa.

4. Potenciales aplicaciones clinicas.

4.1 Reparacion de tejidos por inclusion en los mismos o en el torrente circulatorio del paciente, de celulas madre de ese mismo tejido procedentes de otro sujeto.

En diversas experiencias se ha comprobado que las células madre de un determinado tejido puden unirse a ese mismo tejido dañado y diferenciarse hacia células adultas sanas, tanto cuando se inyectan directamente en el tejido, como cuando se introducen indirectamente a través del sistema circulatorio (Science 290; 1479, 2000). Por el momento, nadie conoce exactamente cual es el mecanismo por el que las células madre reconocen al tejido dañado y llegan hasta él; pero sin duda, esta capacidad puede aprovecharse para reconstruir tejidos lesionados, o incluso para transportar diversos medicamentos hasta ellos. Recientemente se han realizado diversas experiencias en esta área experimental. En efecto, se ha comprobado que células madre nerviosas cultivadas se pueden transplantar al sistema nervioso central en donde se diferencian hacia neuronas maduras (Nature 402; 390, 1999). Lo mismo se ha conseguido con células de músculo, que trasplantadas a un tejido muscular dañado, se transforman en células musculares adultas sanas fusionándose con las originales dañadas y regenerándolas (J Cell Biol 144; 1113, 1999). En septiembre de 2001, en el Congreso de la Sociedad Americana de Ciencias Neurológicas, celebrado en Nueva Orleans, se presentaron varias comunicaciones relacionas con este tema. Así, Jeffrey Kocsis, de la Universidad de Yale, mostraba que en lesiones experimentadas de la médula espinal, tras inyectar células madre nerviosas cerca de la lesión, las células dañadas se recubrían de nuevo de mielina, recuperando en parte su función. También Jeffrey Rothstein de la Universidad Johns Hopkins de Baltimore, comunicó en ese mismo Congreso, que las células madre pueden emigrar a lo largo de la médula espinal. En este sentido, e igualmente en el mismo Congreso, Barbara Tate, del Hospital Infantil de Boston, presentó unas experiencias en las que inyectaba a ratas, en las que se había provocado un Alzeheimer experimental, grupos de células madre, en la parte opuesta de su cerebro, comprobándose que las células madre inyectadas se desplazaban hasta la otra parte del cerebro, la lesionada, depositándose sobre la placa de Alzeheimer. Es decir, pudieron comprobar que las células madre de tejido adulto tienen la posibilidad de desplazarse hacia la zona dañada y de depositarse en ella.

En la LXXIII Reunión Anual de la Asociación Americana del Corazón, celebrada en Nueva Orleans en noviembre de 2001, un equipo del hospital Bichet de París, dirigido por Philiphe Menache, presentó la primera experiencia clínica de trasplante autólogo de mioblastos realizado en un paciente de 72 años con isquémia cardiaca por una coronariopatía. Los mioblastos se cultivaron en el laboratorio durante 2 semanas transplantándolos a continuación al paciente. Al mes se comprobó que la situación clínica del mismo había mejorado obetivamente, seguramente por reposición a partir de los mioblastos transplantados de las células cardiacas dañadas (Lancet 357; 279-80, 2001). Experiencias similares se han realizado por otros autores (J Cell Biol 150; 1085-1100, 2000. Nature 401; 390-4, 199. Circulation 102; III 210-13, 2000. Ann Thorac Surg 71; 1724-33, 2001). Y más recientemente se ha dado otro importante paso para tratar a los pacientes con infarto, al comprobar que su tejido cardiaco contiene células madre que, adecuadamente estimuladas, pueden crecer y reparar el miocardio lesionado (N Engl J Med 344; 1750-7, 2001).

Esta posibilidad de que las células madre pueden trasladarse a los sitios en donde existen tejidos lesionados, hace que las mismas hayan podido utilizarse también para transportar fármacos hasta diversos tejidos patológicos o lesionados, según se comprueba en unas recientes e interensantísimas investigaciones de Karen Aboody, del Hospital Infantil de Boston (Proc Natl Acad Sciencies USA 97; 12846, 2000), en las que inserta en células madre un gen capaz de reducir diversos tipos de tumores. Inyectando estas células madre portadoras del gen en distintos lugares del cerebro de ratas, demuestra que las células madre inyectadas emigran hacia el tumor, lo rodean y eliminan un gran número de sus células patológicas, disminuyendo así el tamaño del mismo.

4.2 Reparación de tejidos por inclusión en los mismos de células madre adultas de otro tejido o de cordón umbilical.

En los dos últimos años se han realizado abundantes experiencias en este terreno. Paul Sanberg presentó en febrero de 2000, en la Reunión Anual de la Asociación Americana para el Avance de las Ciencias, experiencias que demuestraban que es posible regenerar tejido nervioso deteriorado por un ictus, cuando células de cordón umbilical son inyectadas a los animales lesionados por vía circulatoria. También se ha publicado (Nature Med 6; 1282, 2000) que las células madre de médula ósea se pueden transplantar a fetos de oveja y allí diferenciarse en una gran variedad de tejidos. En la LXXIII Reunión anual de la Asociación Americana del Corazón, celebrada en Nueva Orleans en noviembre de 2001, un equipo de cirugía cardiaca de la Universidad McGill de Montreal, dirigido por Ray Chan, comunicó que si células madre de médula ósea de rata se inyectan directamente en el corazón de estos animales, se pueden convertir en células de músculo cardiaco; ésto lo comprobó en 20 de los 22 animales utilizados. En diciembre de 2000, se publicaron dos interesantísimos trabajos en Sicence, que demuestran que células madre de médula ósea implantadas en animales de experimentación se pueden transformar en neuronas. En el primero de ellos (Science 290; 1775, 2000), el equipo de Helen Blau, inyecta células de médula ósea marcadas en ratones adultos y varios meses después comprobaron que algunas de esas células marcadas pueden generar proteínas neuronales desarrolladas en el propio tejido nervioso central del animal trasplantado. La generación de estas células se constata al cabo de 1 a 6 meses de realizado el trasplante de médula. También, Eva Mezey y su equipo (Science 290; 1779, 2000), demuestraban que cuando se inyectan, en las debidas condiciones experimentales, células de médula ósea, éstas pueden emigrar al cerebro y diferenciarse en células, que como en el trabajo anterior, también son capaces de generar proteínas específicamente neuronales. Este trabajo, como el anterior, abre la posibilidad de que células de médula ósea, fáciles de obtener, puedan constituir una fuente alternativa de neuronas en pacientes con enfermedades neurodegenerativas o con lesiones del sistema nervioso central. También en diciembre de 2000, en la 42 Reunión de la Sociedad Americana de Hematología, celebrada en San Francisco, un equipo de biología molecular del Instituto Nacional de la Salud de EEUU, informó que habían conseguido regenerar células cardiacas en el micocardio lesionado de ratones, trasplantándoles células madre de médula ósea. Igualmente, Michel Rathbone de la Universidad Canadiense Mc Master, comunicaba en agosto de 2001 (Edmonton Sun VIII-15-2001), que habían conseguido regenerar, en el 100% de los casos, células nerviosas de médula espinal, trasplantando células madre intestinales en el tejido nervioso dañado de animales de experimentación. Es decir, en todas las experiencias anteriores se demuestra la posibilidad de utilizar células madre de tejidos adultos, que pueden ser inyectadas en distintos órganos, como corazón, músculos, hígado, pulmón o intestino, y transformarse in situ en células de esos tejidos (Science 288; 1660, 2000).

Otras experiencias que resumimos a continuación, también abundan en este mismo sentido.

1. Células madre endoteliales pueden utilizarse para angiogenesis. Science 275; 964-7, 1997.

2. Células madre de médula ósea de rata pueden emigrar hasta zonas del cerebro dañadas y allí transformarse en astrocitos (células nerviosas). Proc Natl Acad Sci 96; 10711-6, 1999.

3. Células madre adultas de rata de tejido nervioso pueden servir para reparar tejido nervioso dañado en una situación experimental parecida al Parkinson. Proc Natl Acad Sci 96; 7029-34, 1999.

4. Células madre adultas de tejido nervioso pueden emigrar hasta la retina y allí transformarse en células similares a las de ese órgano. Mol Cell Neurosciences 16; 197-205, 1999.

5. Células adultas de cerebro pueden servir para reparar tejido nervioso dañado. Nature 405; 951-5, 2000. Nature 405; 892-3, 2000.

6. Células madre del conducto pancreático humano forman islotes pancreáticos capaces de segregar insulina. Proc Nat Acad Sci 97; 7999-8004, 2000.

7. Tratamiento de diabetes utilizando células madre pancreáticas. Nature Med 6; 278-82, 2000.

8. Células madre sanguíneas de cordón umbilical de ratón mejoran a ratones con enfermedad de Huntington. Am J Clin Pathol 114, 4, abst 89, 2000.

9. Células madre de médula ósea de ratón, inyectadas en el torrente circulatorio, se dirigen hacía zonas dañadas del cerebro y ahí pueden generar neuronas. Science 290; 1775-79, 2000.

10. Células madre sanguíneas de cordón umbilical de ratón mejoran a ratones con de esclerosis amiotrofica bilateral en ratones. J Med 31; 21-31, 2000.

11. Células madre nerviosas incrementan el número de células neuronales formadoras de dopamina en ratones. Posible aplicación en pacientes con Parkinson. Congreso de la Sociedad Japonesa de Neurologia. Okayama. Octubre 2001.

12. Se muestra la capacidad que células madre nerviosas tienen de emigrar hacía la zona lesionada. Neuron 28; 385-97, 2001.

13. Implantación de células madre de médula ósea en tejido cardiaco isquémico favorecen la angiogenésis (formación de vasos sanguíneos nuevos) y favorecen la recuperación del tejido cardiaco lesionado. Circulatión 104; 1046, 2001. Cell 105, 369-77, 2001. J Clin Invest 107; 1395-402, 2001. Nature 410; 701-5, 2001. Nature Med 7; 430-6, 2001.

14. Células madre de médula ósea mejoran la función cerebral cuando se administran a ratas con isquemia cerebral. Stroke 32; 1005-011, 2001. Cell Transplant 10; 31-40, 2001.

4.3 Células madre obtenidas de fetos abortados.

También se pueden obtener células madre de fetos abortados. Así, en febrero de 2000, Paul Sanberg, de la Universidad del Estado de Florida, presentó en la Reunión Anual de la Asociación Americana para el Avance de las Ciencias, experiencias demostrando que las células madre procedentes de cordón umbilical de fetos abortados, tratadas adecuadamente con ácido retinóico y hormonas de crecimiento, e inyectadas en el sistema sanguíneo de ratas en las que se había provocado un ictus, favorecían su recuperación.

4.4. Aplicaciones clinicas actuales.

Si en el apartado anterior se han presentado algunas experiencias de tipo general que suguieren que las células madre de tejidos adultos van a poder ser aplicadas en la práctica clínica en un futuro próximo, en éste se recogen diversas áreas en las que su utilización es ya una realidad terapéutica. Dada la multiplicidad de datos, únicamente se enumerarán algunos de ellos. Asi, células madre de tejidos adultos se han aplicado ya con finalidad terapéutica en:

1. Tumores cerebrales. Cancer Invest 18, 492-493; 2000.

2. Meduloblastomas y glioblastomas. Con supervivencia de más de 34 meses en los primeros y más de 4 años en los segundos. J Neurooncol 44; 147-153, Sept., 1999.

3. Gliomas malignos recurrentes y meduloblastomas en niños, obteniéndose largos periodos de supervivencia libres de enfermedad. Pediatr Transplant 1; 87-95; 1999.

Neuroblastomas. J Clin Oncol 17; 3216-3220, 1999.

Neuroblastoma metastásico en niños. Baillieres Best Practice Research in Clinical Haematology 12; 247-259, 1999.

6 Retinoblastoma deseminado recurrente. Una segunda remisión de más de 4 años. Bone Marrow Transplant 27; 653-655, 2001.

7 Retinoblastoma metastásico. Una segunda remisión de más de 4 años. Cancer 89; 2117-2121, 2000.

8 Cáncer de ovario. Ann Intern Med 133; 504-515, 2000.

9 Epitelioma ovárico. Sem Oncol 25; 349-355, 1998.

10 Cáncer de testículo. J Clin Oncol 18; 3346-3351, 2000. Int J Urol 7; 77-82, 2000.

11 Sarcoma de partes blandas. J Clin Oncol 18; 3643-3650, 2000.

12 Tumores mesenquimatosos malignos. Bone Marrow Transplant 26; 627-632, 2000. Biol Blood Marrow Transplan 6; 496-505, 2000. Blood 96; 2385-2390, 2000. Blood 95; 2169-2174, 2000. J Clin Oncol 18; 307-316, 2000.

13 Mieloma multiple y leucemias. Utilizando células madre de cordón umbilical. N Engl J Med 344; 1815-1822, 2001. Intern Med 40; 471-474, 2001. Bone Marrow Transplant 27; 1101-1103, 2001. Br J Haematol 112; 981-987, 2001. Leuk Res 25; 267-270, 2001. N Engl J Med 344; 175-181, 2001. Semin Oncol 27; 524-530, 2000. Br J Haematol 110; 887-893, 2000. J Clin Oncol 18; 3256-3261, 2000. Exp Hematol 28; 1096-1104, 2000. Stem Cells 18; 343-341, 2000.

14 Linfomas no-Hodgkin. Intern Med 40; 471-474, 2001. J Clin Oncol 18; 332-339, 2000. Bone Marrow Transplan 26; 497-503, 2000. N Engl J Med 343; 750-758, 2000. J Clin Oncol 17; 2044-2049, 1999.

15 Enfermedades autoinmunes (Esclerosis multiple, lupus eritematoso, artritis reumatoide juvenil y artritis reumatoide). Mejorías objetivas obtenidas tras trasplante de células madre adultas autólogas.

16 Escleromixedema. Arch Dermatol 137; 1071-1072, 2001.

17 Esclerosis múltiple. Neurology 57; 62-68, 2001.

18 Enfermedad de Cronh. Reuters Health, Agosto 13, 2001.

19 Artritis reumatoide. Arthritis Rheum 44; 754-760, 2001.

20 Lupus eritematoso. Arthritis Rhem 44; 728-731, 2001.

21 Lupus eritematoso en niños. Lancet 356; 701-707, 2000.

22 Policondritis. Arthritis Res 2; 327-336, 2000.

23 Citopenias autoinmunes. Blood 96; 3272-3275, 2000.

24 Otras enfermedades autoinmunes. Stem Cells 17; 366-372, 1999. Cancer Treat Res 101; 157-184, 1999. Rheumatology 38; 767-772, 1999. Rheumatology 38; 773, 1999. Gut 46; 869-872, 2000. J Clin Immunol 20; 1-9, 2000.

25 Inmunodeficiencias. Utilizando células madre de médula ósea. Blood 96; 1239-46, 2000. Utilizando células madre de un banco de cordones umbilicales. J Pediatr 138; 570-3, 2001.

26 Anemias. Anemia de células falciformes (sickle cell), utilizando células madre de cordón umbilical de un hermano. Oncol 22; 437-400, 2000. Anemia sideroblástica por trasplante alogénico de células madre de médula ósea. Br J Haematol 113; 938-9, 2001. Ann Neurol 49; 222-9, 2001.Anemia en macroglobumina de Waldenstrom, por trasplante alogénico de células madre de médula ósea. Bone Marrow Transplant 27; 1027-9, 2001.Anemia aplástica severa, por trasplante alogénico de células madre de sangre periférica.Ther Apher 5; 54-57, 2001.

27 Trombocitopenia congénita.Por trasplante alogénico de células madre de sangre periférica. Bone Marrow Transplant 26; 571-2, 2000.

28 Enfermedades virales crónicas. Trasplante alogénico de células madre de sangre periférica. Bone Marrow Transplant 26; 805-8, 2000. Lancet 356; 223-3, 2000

29 Enfermedades de los huesos y cartílagos. Trasplante de condrocitos autólogos.Cell Trasplant 10; 203-208, 2001. Trasplante alogénico de células mesenquimales de médula ósea en niños con osteogénesis imperfecta.Nat Med 5; 309-13, 1999.

30 Alteraciones corneales. Trasplante alogénico de células madre corneales obtenidas de cultivo. Cornea 29; 488-94, 2001. Trasplante de células madre de liquido amniótico. Cornea 20; 354-61, 2001. Br J Opthalmol 85; 567-75, 2001.Trasplante alogénico de células madre corneales. Br J Opthalmol 85; 604-9, 2001

31 Trasplante alogénico de células madre conjuntivales. Opthalmology 180; 1126-33, 2001. Cornea 19; 421-6, 2000. Trasplante autólogo de células madre corneales. N Engl J Med 340; 1697-703, 1999. N Engl J Med 343, 86-93, 2000 Enfermedades hepáticas; trasplante alogénico de células madre hepáticas tras trasplante hepático. Blood 96; 3997-99, 2000.

32 Amiloidosis primaria. Trasplante autólogo de células madre de sangre periférica. Drugs 9: 2343-50, 2000.

33Infarto de miocardio. Regeneración del tejido cardiaco lesionado por: Trasplante autólogo de células madre de médula ósea. Dtsch Med Wochenschr 126; 932-8, 2001.

34 Stroke. Neurology 55; 565-9, 2000. Neurosurgery 49; 586-92, 2001.

35 Terapia Génica Trasplante autólogo de células madre de médula ósea genéticamente modificadas en inmunodeficiencia severa combinada (SCID)-X1.

A la vista de todas estas experiencia parece indudable que las células madre adultas representan una adecuada alternativa a la utilización de células madre embrionarias, con vista a la regeneración y reparación de tejidos. Incluso más, algunos autores (S Hall, Technology Review, noviembre 2001), sugieren que las células madre adultas, con independencia de criterios éticos, es decir desde un punto de vista estrictamente biomédico, son superiores a las células madre embrionarias para su uso en medicina, ya que tienen gran versatilidad biológica y son capaces de diferenciarse en muchos más tipos de células de lo que nadia había pensado. Aunque ciertamente tienen menor capacidad de diferenciarse que las células madre embrionarias, son más seguras y parecen mejor programadas para lograr precisamente lo que se busca en cada caso determinado. Como comenta el autor, “en el implacable crisol de los ensayos clínicos, donde las posibilidades terapéuticas se enfrentan a la variable realidad del cuerpo humano, las células madre adultas ya están siendo puestas a prueba, mientras que para empezar a usar células madre embrionarias en seres humanos faltan quizás de 3 a 5 años”.

Por otro lado, según Darwin J Prockop, de la Universidad de Tulane, las células madre adultas pueden ser más adecuadas que las embrionarias de cara a la medicina reparadora, pues forman parte de un sistema natural de regeneración, lo que se ha demostrado porque cuando un tejido resulta dañado células madre de la médula ósea emigran en grandes cantidades hacía la zona lesionada con finalidad reparadora.

En esta misma línea merece la pena recoger los comentarios que, en una reciente revisión publicada en el British Medical Journal (322, 29-32, 2001), se hacen refiriendose al tratamiento de la diabetes. En ella se indica que la utilización de células madre adultas de los islotes pancreáticos, se apunta como el tratamiento de elección para los pacientes diabéticos en los próximos diez años, ya que, a juicio de los autores, tienen indudables ventajas sobre las células madre embrionarias.

Finalmente es posible, que las células madre mesenquimales puedan ofrecer una ventaja adicional sobre las células madre embrionarias, ya que al parecer aquellas están desprovistas de los marcadores moleculares que desencadenan el rechazo inmunológico, incluso parecen capaces de inhibir la propia respuesta inmunológica. Si esto se confirmara, se podría disponer de una fuente de células madre universal, sin que fuera necesario utilizar las del propio paciente.

Estas dudas biomédicas sobre la utilización de células madres embrionarias, se extiende también al campo comercial. Así, David Greewood responable financiero de la compañía californiana Geron, una de las pioneras en células madres embrionarias y rival de Advanced Cell Technology (ACT), opina:”En general se puede decir que por razones éticas y comerciales las compañias de biotecnología están centrando sus investigaciones más en las células madre obtenidas de tejido adulto, que en las células madre embrionarias. Martin Edwards, director ejecutivo de ReNeuron, comenta que, cientificamente hablando, la clonación terapéutica podría funcionar, pero hay grandes dudas acerca de si podría llegar a ser un negocio rentable, opinión que comparte Michael Ruhl, director ejecutivo de la compañía alemana de biotecnología Cardion, quien aún va más allá al afirmar que: “cuestiones éticas aparte, no hay ninguna posibilidad de que la utilización de células madre embrionarias pueda llegar a ser rentable” (DM 18-XII-2001). También Michael Lytton, del Oxford Bioscience Partners, un experto en inversiones en el área de la biomedicina, en un conferencia presentada en el Congreso sobre Medicina Reparadora, celebrado en Washigton en diciembre de 2001, opina que las dificultades tecnológicas, las incertidumbres políticas, los problemas sobre patentes y otras dificultades, hacen que sea muy improbable que terapéuticas derivadas de células madre embrionarias puden introducirse en el mercado farmacéutico (AP, 4-XII-2001).

Creo por tanto, que existen grandes posibilidades para poder ayudar a los pacientes que lo requieran sin tener que recurrir a la destrucción de embriones humanos, como consecuencia de la utilización de células madre embrionarias. Las células madre adultas y, muy especialmente las células madre mesenquimales, pueden constituir una verdadera alternativa a las células madre embrionarias con vista a la medicina regenerativa y reparadora en este siglo XXI.

4.5 Células madre de tejidos adultos. Una opción terapéutica real.

Con motivo de la polémica social suscitada alrededor de la experimentación con células madre embrionarias y a su posible aplicación clínica en el tratamiento de diversas enfermedades degenerativas y metabólicas, así como a la oferta de varias Comunidades Autónomas de nuestro país, de autorizar en su territorio jurisdiccional la apertura de laboratorios en los que se puedan desarrollar líneas de investigación que utilicen células madre embrionarias humanas, parece conveniente abundar en el debate sobre en que medida estas células pueden realmente servir para el desarrollo de nuevos métodos terapéuticos de cara a la medicina regenerativa y reparadora, o si este fin se puede conseguir con parecida o mayor eficacia utilizando células madre de tejidos adultos, que como se sabe tienen además la característica positiva añadida de que su uso no entraña las dificultades éticas que tiene la utilización de células madre embrionarias. Por ello, desde un punto de vista biomédico, es fundamental conocer hasta que punto las células madre de tejidos adultos pueden cumplir los fines biomédicos que la medicina regenerativa y reparadora requieren. Con esta finalidad, nos ha parecido de interés realizar un análisis sobre algunas de las más recientes aportaciones en este campo, especialmente lo publicado en el último año.

En este sentido, un primer hallazgo que merece la pena recoger es que, por primera vez, se demuestra que las células cardiacas lesionadas pueden regenerarse asímismas. Hasta ahora se creía que ésto solamente podían hacerlo las células madre de médula ósea, hígado o intestino, pero no los miocitos (N Engl J Med 346; 5, 2002). También, un equipo de la universidad Duke (EEUU), ha presentado en el Congreso de la Sociedad Ortopédica de Estados Unidos (10-II-2002), experiencias, en las que demuestran que han podido reprogramar células de tejido graso de rodilla, y después diferenciarlas a cartílago y hueso. Igualmente, en la reunión anual de la Asociación Americana para el Avance de la Ciencia (Boston, febrero 2002), un equipo de investigadores de la Universidad de Michigan, ha comprobado en ratones, que células madre nerviosas (neuroblastos), inyectadas a ratones, a los que se les había producido una lesión cerebral, eran capaces de desplazarse hasta la región nerviosa lesionada, generando allí nuevas neuronas específicas del tejido lesionado. También se consigue, por primera vez, transformar “in vivo” células madre humanas de sangre periférica, en células de hígado, piel e intestino (N Engl J Med 346; 738, 2002). En este mismo sentido, células madre de sangre periférica, tras aislarlas y cultivarlas, eran transplantadas a ratas a las que se había producido una lesión cerebral, una semana antes, que les impedía mover sus patas. Varias semanas después del transplante, los animales recuperaron la posibilidad de mover sus extremidades (Exper Neurol 174; 11, 2002). Así mismo se ha demostrado, por primera vez, que células madre nerviosas aisladas de cerebros de ratas adultas puedan diferenciarse, a células funcionalmente activas (Nature Neuros; DOI; 10.1038/nn844). Igualmente se ha conseguido, por primera vez, producir células de páncreas productoras de insulina a partir de células madre hepáticas (PNAS 2002; DOI; 1222106999). En el II Congreso Iberoamericano de Rehabilitación (Palma de Mallorca, julio 2002), el Dr. Nadal Guinart, del Albert Eistein College de Nueva York, presentó experiencias en las que demostraba que, tras aislar células madre del corazón infartado de un animal, y autotrasplantárselas, se conseguía regenerar parte del corazón lesionado.

En esta misma línea de investigación, con motivo de pronunciar la IV Lección Conmemorativa “Eduardo Ortiz de Landázuri”, estuvo el mes de mayo de 2002, en la Universidad de Navarra, la directora del Instituto de Células Madre de la Universidad de Minesota, Dra. Catherine Verfaillie, una de las principales expertas mundiales en la investigación con células madre adultas. Allí comunicó que habían comprobado que las células madre mesenquimales de médula ósea, eran capaces de comportarse, en algunos aspectos, de forma similar a las células madre embrionarias, pues podían proliferar casi indefinidamente en un medio de cultivo sin deteriorarse, cosa que hasta ahora no se había conseguido con otras células madre de tejidos adultos. También habían podido demostrar, que las células madre mesenquimales de médula ósea, podían dar lugar a tipos de células derivadas de las tres capas embrionarias. Es decir, podían dar lugar prácticamente a células de todo tipo de tejidos, como ocurre con las células madre embrionarias. Finalmente, igualmente comprobaron que podían generar no sólo células de otros tejidos, sino células con actividad funcional. Esto ya lo habían conseguido previamente al conseguir células hepáticas funcionalmente activas de células madre de médula ósea. Aunque la versatilidad de las células madre de médula ósea es ligeramente inferior a la de las células madre embrionarias, aquellas tienen la ventaja de que no se diferencian a células tumorales, como ocurre en ocasiones con las células madre embrionarias, por un proceso cuyas bases moleculares por el momento no se conocen.

Sin duda, las experiencias de Verfaillie y su equipo han abierto un amplio y positivo panorama para la utilización de células madre mesenquimales de médula ósea. Por ello, algunas de las últimas experiencias con este tipo de células y otras células madre de tejidos adultos, se presentaron en un Simposio Internacional que tuvo lugar en Valencia los días 13 y 14 de Octubre de 2002. En él se constatan las amplias posibilidades de utilización de estas células. En dicho Simposio, el Prof. Vescovi, mostraba que las células madre del sistema nervioso central son precursores multipontenciales que crecen y se renuevan así mismas en cultivo, en respuesta a varios estímulos, dando lugar a células nerviosas, y de otros tejidos funcionalmente activas, que además tienen la positiva característica que no producen en ningún caso células tumorales. También el grupo de Scott, de la Universidad de Florida, salía al paso de las objeciones que recientemente se hicieron a la plasticidad de las células madre adultas, al afirmar que podrían ser híbridos resultantes de la fusión de las células madre inyectadas con células del propio tejido (Lancet 359; 1, 2002). En su trabajo, demuestran, con un elegante diseño experimental, que no existe evidencia de hibridación celular, lo que avala, si cabe más, la plasticidad de las células madre adultas. Igualmente el grupo de Prockop de la Universidad de Tulane, mostraba que células mesenquimales de médula ósea del propio paciente pueden ser recogidas, cultivadas, expandidas y después transplantadas al paciente en cuestión. En este trabajo presentaban un método experimental en animales, para mejorar la supervivencia de las células transplantadas. También Fukuda aislaba miocardiocitos funcionalmente activos obtenidos a partir de células mesenquimales de médula ósea. Estas experiencias eran ampliadas por Chiu, de la Universidad McGill de Montreal, quien comprobaba que las células mesenquimales de médula ósea, no solamente son útiles para la miogénesis en pacientes infartados, sino que también pueden estimular la angiogénesis y por tanto contribuir a la revascularización del tejido lesionado, con la salvedad, que por proceder las células del propio paciente no puede darse rechace inmunológico. Además, Chiu confirmaba un reciente hallazgo, en el que se sugería la inmunotolerancia de las células mesenquimales de médula ósea. Con ello se abre la posibilidad de constituir bancos de tejidos de carácter universal para la medicina reparadora y regenerativa. En el mismo Simposio, Gazit, de la Universidad de Hardassah de Jerusalén, comprobaba la transformación “in vivo” de células mesenquimales de médula ósea en tejido óseo, lo que abriría una puerta para el tratamiento de diversas enfermedades óseas, y en este mismo sentido, Pittenger, de la firma Osiris Therapetics de Baltimore, presentó diversas experiencias para la reconstitución del estroma óseo a partir de células mesenquimales de la médula ósea y también comentó varios ensayos clínicos, por ellos iniciados, para la regeneración de la estructura ósea de la rodilla, confirmando además la falta de respuesta inmunológica de las células mesenquimales. Todas estas aportaciones avalan, si cabe más, las inmensas posibilidades que se abren con la utilización de células mesenquimales de médula ósea de cara a la medicina regenerativa y reparadora.

En los últimos meses nuevas experiencias confirman, las grandes posibilidades que las células madre de tejidos adultos pueden ofrecer para el tratamiento de diversas enfermedades. En relación con ello, un tipo de experiencias muy interesantes para comprobar en qué medida las células madre de tejidos adultos pueden emigrar a un órgano distinto, colonizar en él, y después desarrollarse, son las realizadas en trasplantes de órganos en el que el donante es de un sexo y el receptor de otro. Cuando el receptor es un varón y la donante una mujer, puede comprobarse si en el corazón trasplantado, en este caso el de la mujer, existen células con el cromosona Y, lo que sin duda confirmaría qué células del varón han emigrado y desarrollado en el corazón de mujer trasplantado. En este sentido se ha publicado recientemente un artículo (N Engl J Med 346;5,2002) en el que 8 varones recibieron otros tantos corazones procedentes de mujeres. Al cabo de un tiempo, se pudo comprobar que monocitos, arteriolas coronarias y células endoteliales de los capilares de los corazones trasplantados, tenían el cromosoma Y. La proporción de células que contenían dicho cromosoma oscilaba entre un 7 y un 10 % del total de células del corazón trasplantado. Estos interesantísimos resultados, muestran de forma fehaciente que células del varón habían emigrado y colonizado en el corazón de la mujer trasplantado al varón. Además, en este caso en el corazón femenino también se pudieron identificar células madre y células indiferenciadas del varón receptor, por lo que, sin duda, podrían cumplir en él sus funciones de células regeneradoras.

También en nuestro país se están realizando experiencias que avalan el papel de las células madre para reparar tejidos dañados. En efecto, un equipo del hospital Ramón y Cajal de Madrid, dirigido por Pedro Cuevas, ha publicado en Neurological Research (24; 634, 2002) unas muy interesantes experiencias en las que utilizando células madre adultas procedentes de estroma de médula ósea, han conseguido regenerar el nervio ciático de ratas, que previamente se habían lesionado experimentalmente, consiguiendo que parte de los animales recuperaran la funcionalidad perdida, lo que confirma la potencial capacidad terapéutica de las células madre obtenidas de tejidos adultos, en este caso, estroma de médula ósea. Como comenta el propio Dr. Cuevas, la posibilidad de usar células madre adultas para terapias celulares regenerativas, es superior al de las células madre embrionarias, sobre “las que quedan todavía muchos aspectos por conocer, en relación a su posible utilidad clínica. Hasta ahora ningún ensayo clínico ha demostrado la eficacia terapéutica de las células madre embrionarias. Por el contrario, existen datos experimentales y clínicos que demuestran la posibilidad de utilizar células madre del propio individuo para reparar algunos órganos dañados, como se ha constatado en el infarto agudo de miocardio, la enfermedad de Parkinson, infarto cerebral, regeneración ósea y del cartílago articular y en la regeneración de hígado y páncreas”.

Como se sabe, una posible fuente de obtención de células madre, es el cordón umbilical. Unas recientes experiencias parecen confirmarlo. En efecto, en el último número de Stem Cell (comentado en DM 21-I-2003), se utiliza la gelatina de Wharton, una sustancia del propio cordón umbilical, para la obtención de células madre. Los autores, de la Universidad de Kansas, comprueban que estas células, obtenidas de cordones umbilicales de cerdos, pueden cultivarse en el laboratorio durante más de un año, sin perder funcionalidad, y que después pueden congelarse y ser utilizadas experimentalmente al cabo de un tiempo. Un hecho muy significativo es que estas células no pierden la actividad de su telomerasa, un enzima necesario para mantener la longitud de los genes, que si no actúa hace que éstos se vayan acortando, lo que es un signo de envejecimiento. Los autores consiguen que estas células madre de cordón umbilical se trasformen en células nerviosas, lo que sugiere que puedan ser aplicadas para el tratamiento de algunas enfermedades neurológicas degenerativas, como el Parkinson, y también para lesiones nerviosas traumáticas.

Finalmente vamos a comentar una de las experiencias, a nuestro juicio, más excitantes publicadas últimamente (PNAS, USA, 10.1073/pnas. 0336479100) en relación con las células madre de tejidos adultos. Son los realizados por el equipo de la doctora Eva Mezey, de los Institutos Nacionales de la Salud en Bethesda, Estados Unidos. Como ya se ha comentado con anterioridad (Provida Press nº 112), estudios previos de la doctora Mezey y su grupo, mostraron que las células madre de la médula ósea podían ser inyectadas en el cerebro de un ratón y diferenciarse allí en células nerviosas. Apoyándose en estos resultados, los autores valoran ahora, si en cerebros de mujeres que habían sido trasplantadas con células de médula ósea de varón, encontraban células madre con el cromosoma Y, que, como se ha comentado, únicamente tienen los varones. Para comprobarlo, estudian 4 mujeres con leucemia linfocítica y una deficiencia genética de su sistema inmune, que habían sobrevivido entre 1 y 9 meses después del trasplante de médula ósea de un varón. Tras su fallecimiento realizan una necropsia y estudian su tejido cerebral. En las 4 mujeres encontraron células con el cromosoma Y en distintas partes de su cerebro. Algunas de las células encontradas no eran neuronales, pero otras sí. En la paciente mas joven (2 años), que es la que sobrevivió mas tiempo después del trasplante, 7 células de su cerebro de cada 10.000, eran procedentes de células madre sanguíneas del donante de médula ósea. Los autores concluyen que las células madre adultas de médula ósea, pueden emigrar al cerebro y generar allí neuronas, como previamente habían demostrado de forma experimental en ratones. Como indican los autores, es probable que estas experiencias puedan servir para prevenir el desarrollo de lesiones nerviosas degenerativas o para reparar el tejido cardiaco lesionado tras un infarto de miocardio.

Este gran bagaje de investigaciones, tanto experimentales, como en vivo, en animales y humanos, ha dado pie, a que se hayan podido continuar diversas experiencias clínicas. Sin duda, el campo más prometedor en este terreno, como anteriormente se ha comentado, es el tratamiento del infarto de miocardio. En efecto, nuevos estudios experimentales habían sugerido que el trasplante de células madre de médula ósea podía contribuir a la regeneración del miocardio infartado (Nature 410; 701,2001) y a la formación de nuevos vasos en el miocardio isquémico (Nat Med 7; 430,2001; Circulation 103; 634,2001; Am Coll Cardiol 37;1726,2001). Igualmente la infusión intravenosa o la inyección intramiocardica de células madre de tejidos adultos había mejorado la función cardiaca después del infarto experimental (Circulation 103; 98;2001; Proc Natl Acad Sci, USA, 98;10344,2001). Todo ello ha promovido llevar a cabo nuevas experiencias clínicas en relación con el infarto de miocardio. Como comunicamos en un servicio previo (Provida Press, nº 112), este tipo de experiencias clínicas comenzaron en noviembre de 2001, por el grupo de Philipe Menaché, en Paris y después se llevaron a cabo en otros paises como Holanda, Alemania, Italia, Argentina o Estados Unidos. Ahora, entre nosotros se han realizado también interesantes trabajos en esta misma dirección. Así, en Febrero de 2002, un equipo de la Universidad de Navarra, comunicaba que había realizado un trasplante de células madre musculares del propio paciente a su corazón infartado. Al proyecto investigador de la clínica Universitaria de Navarra se han unido cinco hospitales españoles más, para realizar un estudio cooperativo. En la Clínica de Navarra ya se ha aplicado esta técnica a ocho pacientes y esperan incrementar el número a doce hasta finales del año 2002. En el Congreso Nacional de Enfermedades Cardiovasculares, celebrado los pasados días 18 al 21 de Octubre de 2002 en Madrid, se presentaron los primeros datos sobre estas experiencias. Según los responsables del proyecto, “aunque aún es pronto para dar resultados de eficacia, si se puede hablar de datos positivos. Los pacientes han tolerado muy bien la intervención, no se ha registrado ningún efecto adverso grave, y no se han producido arritmias cardiacas, que sí aparecieron en experiencias similares realizadas en otros países” (DM 18-X-2002).

También otro grupo de la Universidad de Valladolid comunicó en el mismo Congreso experiencias similares, pero con la particularidad de que, en su caso, las células madre se obtuvieron de médula ósea y no requirieron su cultivo previo, como era necesario en el protocolo experimental de la Universidad de Navarra. Esta circunstancia metodológica es muy importante, pues al no requerir ninguna manipulación previa, las células madre de médula ósea se pueden inyectar al paciente con rapidez tras un infarto, lo que amplia mucho las posibilidades reales de regeneración del tejido lesionado del corazón infartado, ya que en los primeros momentos tras el accidente coronario agudo, el propio tejido cardiaco del corazón lesionado produce sustancias estimulantes del crecimiento celular, que facilitan el desarrollo de las células madre trasplantadas. Al igual que este grupo de Valladolid, el grupo de Navarra, también ha iniciado experiencias de recuperación del infarto de miocardio utilizando células madre de médula ósea.

En este mismo sentido, un reciente artículo publicado en Circulation (106; 3009, 2002), confirma esta posibilidad. En efecto, los autores, estudian 20 pacientes con infarto de miocardio agudo, a los que se les practica una infusión intracoronaria de células madre de su médula ósea o de su sangre periférica, 4 ó 5 días después del evento miocardico agudo. Los pacientes mostraron una significativa mejoría de la función cardiaca, a los 4 meses de practicar la infusión de células madre. Estos resultados confirman que la infusión intracoronaria de células madre, de sangre periférica o de médula ósea del propio paciente, puede beneficiar objetivamente la función cardiaca, después de un infarto agudo de miocardio. Otro artículo recientemente aparecido en The Lancet (361; 45, 2003), demuestra también que el tejido cardíaco lesionado tras un infarto de miocardio se puede regenerar con células madre de médula ósea del propio paciente. En él, un equipo de la Universidad de Rostock (Alemania) dirigido por Gustav Steinhoff, ha trasplantado a 6 pacientes que habían sufrido un infarto de miocardio células madre de su propia médula ósea, en el borde del tejido miocardico infartado. En 4 de los 6 pacientes, se pudo constatar a los 3 a 9 meses de la infusión de las células madre una indudable mejoría del flujo sanguíneo del corazón infartado y en 5 mejoría de la circulación en la zona infartada, lo que los autores atribuyen a que se ha estimulado la angiogénesis del tejido lesionado (formación de vasos sanguíneos nuevos). Hay que decir que en estos 6 pacientes, junto al trasplante de células madre sanguíneas, se realizó un by-pass. También en el mismo número de The Lancet (361;47,2003) se publica otro trabajo, realizado por un equipo de la Universidad de Hong-Kong, que trasplanta células madre de los propios pacientes, por medio de un catéter, directamente al músculo cardíaco lesionado de 8 pacientes que habían sufrido un infarto agudo de miocardio. Los autores constatan que se obtienen mejorías a corto plazo, aunque, según ellos, habrá que valorar la evolución a más largo plazo, y también comprobar que tipos de células madre del paciente son más adecuadas para ser utilizadas en estas prácticas.

Todas estas experiencias están alumbrando la posibilidad, ya real, de utilizar células madre de sangre periférica o médula ósea para el tratamiento del infarto de miocardio agudo, aunque, como comenta The Lancet, (361;11,2003) al hilo de los dos anteriores trabajos, solamente se pueden sacar conclusiones preliminares de estos estudios, ya que el número de pacientes es demasiado pequeño para obtener datos definitivos. Sin embargo, las inyecciones intracardiacas de células madre de médula ósea del propio paciente parece realizable y razonablemente segura.

Finalmente vamos a detenernos en un tema que está suscitando un inusitado interés, y que sobrepasando lo puramente científico, está siendo objeto de una viva polémica en los medios de comunicación social. Nos referimos a la posibilidad de utilizar células madre embrionarias y de tejidos adultos para generar células pancreáticas generadoras de insulina, y a su posible aplicación al tratamiento de pacientes diabéticos. En relación con ello, en un reciente trabajo se indica que se pueden obtener células pancreáticas formadoras de insulina a partir de células hepáticas, y en otro se pone en duda la posibilidad de que las células madre embrionarias puedan cultivarse experimentalmente y transformarse en células pancreáticas generadoras de insulina. En efecto, un equipo de la Universidad de Bath, en el Reino Unido, dirigido por Jonathan Slack, ha conseguido (Current Biologic 13; 105, 2003), utilizando animales trasgénicos, convertir las células de su hígado en células pancreáticas productoras de insulina, a la vez que su función hepática iba desapareciendo. Al cabo de un tiempo, prácticamente todo el hígado de estos animales se había trasformado en páncreas. Los autores opinan que esta trasdiferenciación se puede conseguir incluso durante el periodo embrionario, sugiriendo que estas experiencias pueden abrir un interesante camino para tratar las diabetes, aunque se requiere mucho más tiempo y trabajo para que estos hallazgos puedan constituir una real posibilidad terapéutica. En sentido contrario, ha causado un fuerte impacto el trabajo publicado recientemente en Science (299; 363, 2003), realizado por el equipo que dirige Douglas Melton, y firmado en primer lugar por Jayaraj Rajagopal, en el que se pone en duda que células madre embrionarias puedan ser capaces de producir células pancreáticas generadoras de insulina. En efecto, como anteriormente se ha comentado diversos equipos de investigación habían comunicado que habían logrado generar experimentalmente células de páncreas a partir de células madre embrionarias. En nuestro país, el grupo del doctor Bernat Soria, comunicó recientemente que había logrado producir este tipo de células y curar a ratones diabéticos. En efecto, en febrero de 2000 comunicaron que habían conseguido introducir un gen codificador de insulina, en células madre embrionarias de ratón, que en cultivo eran capaces de producir insulina. Ante bajas concentraciones de glucosa estas células aumentaban la producción de insulina y cuando se implantaban en ratones con diabetes experimental, desaparecían los síntomas clínicos de la enfermedad. Sin embargo, con las experiencias del grupo de Melton, se extiende una nube de dudas sobre todos los resultados anteriores en este campo. Rajagopal y Melton, demuestran en su trabajo, que las células obtenidas a partir de las células madre embrionarias no producen insulina, sino que la absorben del medio experimental y que después poco a poco la van secretando. Ciertamente, para acelerar la transformación de las células madre embrionarias a células pancreáticas, se añade al medio de incubación insulina, y al parecer, es parte de esta insulina la absorbida por las células madre embrionarias. Además, en las células generadas no lograron detectar el ARN mensajero codificador de insulina. Esto indica que dichas células no pueden ser productoras de insulina.

Todos los anteriores resultados muestran, una vez más, las objetivas posibilidades que las células madre obtenidas de tejidos adultos tienen de cara a la medicina regenerativa y reparadora, a la vez que el último trabajo de Science, de Rajagopal y Melton, arroja una sombra de razonable duda sobre las experiencias anteriores que trataban de demostrar que de células madre embrionarias se podían conseguir células pancreáticas productoras de insulina.

5. Nuevas posibilidades de aplicación clínica de las células madre adultas.

De todos es conocido que uno de los problemas más importantes del trasplante de órganos o tejidos, incluido el de médula ósea, es el rechazo.

En la base del mismo está el sistema inmunológico que cada paciente tiene para identificar y rechazar cualquier tejido extraño que se introduzca en su organismo. Pues bien, ahora se acaba de descubrir que determinadas células madre de la médula ósea humana, las células mesenquimales, tienen capacidad para reducir el rechazo de los tejidos injertados.

En efecto, en un reciente simposio sobre Terapia Regenerativa con Células Madre Adultas, organizado por la Real Academia de Medicina en Salamanca (DM, 10-II-2005), la doctora Consuelo del Cañizo, se ha referido a algunos de los últimos avances en esta materia. Refiere la doctora del Cañizo, que las células madre mesenquimales pueden modular la respuesta inmunológica del paciente cuando se le transplanta médula ósea de otra persona (transplante alogénico), pudiendo ser aplicada esta posibilidad en el tratamiento de la manifestación aguda de este rechazo, la denominada enfermedad de injerto contra huésped.

El que las células mesenquimales de médula ósea puedan actuar así es porque carecen del sistema necesario para reconocer a las células extrañas que se trasplantan (carecen del complejo mayor de histocompatibilidad clase II) y otras moléculas necesarias para el proceso de rechazo.

Esta capacidad ya se ha aplicado en estudios con animales y también en humanos, habiéndose demostrado menor incidencia de la enfermedad injerto contra huésped de carácter agudo, a la vez que mayor supervivencia de los pacientes en que junto a las células del trasplante se les han inyectado células mesenquimales. En otro estudio randomizado (aleatorio) también se han confirmado estos resultados. Estos dos estudios estaban diseñados para prevenir el rechazo, pero en otro reciente, la administración de células mesenquimales se utilizó tratar para la enfermedad injerto contra huésped en su momento agudo. En efecto en un reciente trabajo se publica el caso de un joven con enfermedad injerto contra huésped de carácter agudo, que fue tratado con células mesenquimales (células madre adultas) procedentes de una tercera persona, revelando los resultados un control total de esta grave enfermedad, con la importante característica de que no volvió a recidivar y no se presentaron efectos secundarios negativos. Estos resultados incluso adquieren más valor si se tiene en cuenta que este joven fue tratado previamente con todas las posibilidades actuales de tratamiento, sin que tuvieran efecto.

Esta importante experiencia clínica abre la puerta al probable tratamiento, no sólo del trasplante de médula ósea, sino a cualquier otro tipo de trasplante celular.

En relación con esta propiedad antiinmunológica de las células mesenquimales, es de interés recordar que, la firma norteamericana Osiris Therapeutics, ha presentado a la FDA norteamericana (el órgano sanitario responsable en ese país de aprobar el uso de nuevos fármacos) un nuevo fármaco, el Prochymd, que es un producto de células madre adultas, dirigido al tratamiento del rechazo postransplante agudo (el caso comentado anteriormente). Según fuentes de la compañía se trata de la primera vez que la FDA valora por un procedimiento acelerado, un medicamento obtenido a partir de células madre adultas. La firma Osiris Therapeutics ha manifestado que el Prochymd, no sólo puede ser útil en disminuir o eliminar el rechazo en relación con la terapia celular o el transplante de tejidos de órganos, sino que probablemente también tendrá aplicación en otras enfermedades de base inmunológica, como pueden ser la artritis o la enfermedad de Crohn (DM, 9-II-2005).

Ciertamente son éstas unas investigaciones verdaderamente esperanzadoras, que avalan la ya indudable utilidad de las células madre adultas en la clínica humana.

5. Células madre de tejido adulto. Nuevas perspectivas.

Cada día se van conociendo mejor los mecanismos que regulan todo lo relativo a las células madre de tejidos adultos. Dicho conocimiento es básico para poder iniciar los estudios clínicos necesarios para establecer la posible utilidad de las células madre de estos tejidos adultos dentro de la medicina regenerativa o reparadora.

En relación con ello, se ha celebrado en El Escorial, del 18 al 20 de julio, un Simposio dentro de los Cursos de verano 2005 organizados por la Universidad Complutense de Madrid, dedicado a estudio de la “Terapia Celular y Medicina Regenerativa”. También se acaba de publicar en una revista médica de prestigio (Haematologica 90;360,2005) una interesante revisión sobre este mismo tema. En este informe se comentan algunos de los aspectos que nos han parecido de mayor interés tratados tanto en el Curso, como en la referida revisión. Naturalmente prescindiremos de aquellos aspectos más técnicos que son de interés para los investigadores que trabajan en este campo, pero posiblemente no para los lectores de una publicación de divulgación bioética como ésta.

El primer aspecto a resaltar es la convicción de que las células madre de tejidos adultos pueden constituir en un futuro próximo una poderosa arma terapéutica dentro de la medicina regenerativa o reparadora, en particular las células madre de la médula ósea, de la sangre circulante y del árbol vascular. Pero también se ha puesto de manifiesto que los mecanismos por los que regulan esta función de las células madre de tejidos adultos no están todavía bien definidos, pero a pesar de ello es generalmente admitido, como anteriormente se ha comentado, que las células madre de tejidos adultos podrán ser útiles con fines clínicos en un futuro próximo, a pesar de que todavía se requieran en el momento actual, amplios estudios básicos y clínicos para que esto sea una realidad útil en la práctica médica habitual.

Dentro del campo experimental relacionado con las células madre de tejidos adultos, un aspecto de interés, actualmente ampliamente debatido, es conocer los mecanismos bioquímicos y moleculares que regulan la implantación de las células madre trasplantadas en el tejido lesionado que las recibe, así como profundizar en los mecanismos que regulan la denominada información de posición, es decir, los mecanismos por los cuales una célula madre de un tejido determinado cuando se implanta en otro distinto puede convertirse (transdiferenciarse) a células de ese tejido.

Otro mecanismo básico de las células madre de tejidos adultos que es necesario esclarecer antes de pasar a utilizarlas clínicamente es saber si estas células cuando se implantan en una zona de tejido lesionado se diferencian a células de ese tejido o únicamente lo que hacen es fusionarse con las células adultas lesionadas del tejido que las recibe. En este sentido, hay datos recientes que inequívocamente muestran la transdiferenciación de células madre de la sangre a células de tejido hepático (Nat Cell Biol 6;532,2004) o de células madre de tejido nervioso a células de piel (Nature 430;350,2004). Es decir, parece que aunque puedan darse fenómenos de fusión de las células que se transfieren con las del propio tejido lesionado, es indudable que también existe una verdadera transdiferenciación de las células madre inyectadas a las del tejido lesionado. De todas formas, desde un punto de vista clínico, incluso no podría ser necesario que este proceso de diferenciación se produjese para conseguir mejoras funcionales en el órgano lesionado, pues también la fusión de las células trasplantadas con las células dañadas del tejido enfermo, podría servir para revitalizar a estas últimas y favorecer la mejora de la función del órgano que sufre la lesión.

Otro tema actualmente en discusión es el propio concepto de células madre de tejidos adultos, que hasta ahora se consideran como una entidad biológica definida. En efecto, parece ser que en ocasiones las funciones propias de las células madre de tejidos adultos pueden ser desarrolladas por células progenitoras más maduras que ellas, cuando estas últimas son sometidas a estímulos adecuados en su microambiente. Es decir, que en los tejidos adultos, las células progenitoras se pueden transformar en células madre y viceversa, proceso que puede estar regulado por programas genéticamente controlados. Sin duda este hallazgo puede aclarar algunos de los mecanismos por los que los tejidos pueden regenerarse.

Otro aspecto experimental importante descrito últimamente es la existencia de células madre mesenquimales en diversos tejidos, especialmente en la médula ósea, que pueden ser útiles para obtener partir de ellas células de tejidos muy diversos. En efecto, en muchos tejidos, existen, además de las células madre que van a dar lugar a las células propias de ese tejido, otras, denominadas mesenquimales que tienen un gran potencial de diferenciación hacia distintos tejidos y que a la vez muestran reducida actividad inmunológica. Esta característica las hace especialmente útiles para ser utilizadas en la terapia celular al no ser rechazadas o serlo con muy baja intensidad por el tejido lesionado que las recibe.

Finalmente, otro interesante campo relacionado con la medicina regenerativa o reparadora, es aquel que trata de buscar métodos que estimulen localmente a las células madre trasplantadas para hacerles más sensibles a los estímulos de crecimiento que reciben en el seno del tejido lesionado que las recibe. Es decir métodos que tratarían de facilitar su proliferación.

Ya dentro del campo clínico un primero e importante problema actualmente en discusión es saber si el efecto curativo que se prevé es directamente debido a las células madre trasplantadas o se podrían obtener mejores resultados estimulando las propias células madre existentes en el tejido lesionado.

En efecto, en este sentido hay expertos que afirman que el número de células madre adultas que se transfieren al tejido lesionado es insuficiente cuando hay que regenerar grandes zonas de tejido lesionado, especialmente en el infarto de miocardio. En efecto la gran mayoría de los trabajos experimentales hasta ahora realizados, se han llevado a cabo en ratones y ratas, en los que había que regenerar entre 50 a 75 mg de tejido cardiaco lesionado; pero, en cambio, en los grandes mamíferos y en el hombre, la masa de tejido cardiaco que hay que regenerar puede ser superior a 350 g, por lo que no parece fácil que con el número de células que actualmente se transfieren se pueda conseguir regenerar toda la masa celular lesionada.

Por ello, una posibilidad terapéutica, que según algunos expertos parece más prometedora que el trasplante de células madre, es la estimulación de las células madre del propio tejido lesionado. En relación con ello, hoy día se sabe, que, por ejemplo, en el tejido lesionado de un corazón infartado, junto a las células miocárdicas destruidas, existen células madre cardiacas que conservan intacta su potencialidad de desarrollarse a células miocárdicas sanas, células, que una vez generadas, funcionan incluso mejor que las propias células miocárdicas que tenía el paciente antes de sufrir el infarto. Pues bien, estas células madre propias, pueden ser activadas por diversos factores estimulantes. Lo que ahora se trata de comprobar es si estas células madre son capaces de regenerar la parte lesionada del corazón infartado. Es esta otra interesante posibilidad terapéutica que seguramente se irá aclarando en los próximos años.

Sin embargo, a pesar de las últimas consideraciones sobre el importante papel que pueden desempeñas las células madre del propio tejido lesionado en su autoregeneración, la gran mayoría de las experiencias clínicas presentada en el Curso al que nos estamos refiriendo, se refirieron a experiencias realizadas con células madre de tejidos adultos. Es decir, parece ser que la transferencia de células madre de tejido adulto al tejido lesionado es la posibilidad clínica que mayor interés suscita en el momento actual entre los investigadores.

En relación con la utilización terapéutica de las células madre de tejido adulto, otro importante problema es dilucidar que tipo de células madre es el más adecuado para usos clínicos. En este sentido, y en relación con el infarto de miocardio, se han propuesto tres tipos de células: los mioblastos (células madre de músculo esquelético; por ejemplo del muslo), células madre hematopoyéticas de médulas ósea (las células que en la médula ósea van a dar origen a las células de la sangre) y células mesenquimales. Aunque también se presentaron experiencias con un tipo especial de células madre, las células MAPC, obtenidas fundamentalmente de médula ósea humana, que tienen, entre otras ventajas, el poseer la capacidad de diferencia a células de todo tipo de tejidos, a la vez que son escasamente inmunógenas. Aunque los resultados son dispares, y los procedimientos técnicos necesarios para manipular cada uno de estos tipos de células asimismo diferentes, los investigadores se inclinan por seguir trabajando con todas ellas para que por la vía experimental se pueda definir cual de estas células madre es la más útil de cara a la reparación de tejidos lesionados.

Otro aspecto que cabe resaltar en relación con la medicina regenerativa o reparadora es que, con independencia de que la mayoría de los investigadores dedicados en nuestro país a esta área experimental, propugnen, muchas veces con apasionada vehemencia, el uso de células madre embrionarias, en el Simposio que comentamos, en el que participaron gran parte de los más destacados expertos españoles sobre esta materia, solamente uno el Dr. Carlos Simón, del Instituto Valenciano de Infertilidad, presentó experiencias realizadas con células madre embrionarias, concretamente dirigidas a la obtención de dos líneas celulares útiles para experimentación biomédica. Todos los demás participantes presentaron experiencias realizadas con células madre de tejidos adultos. Es decir que, con independencia de lo que se pueda decir en el campo de la discusión teórica, en la realidad experimental y clínica son las células madre de tejidos adultos las realmente utilizadas con la finalidad de regenerar o reparar tejidos orgánicos lesionados. Esto mismo se constata en la bibliografía internacional consultada.

Finalmente, y aunque se insiste en la prudencia que hay que tener al enjuiciar los resultados hasta ahora obtenidos, especialmente de cara a no transmitir a los pacientes falsas expectativas de curación inmediata, es esperanzador saber que, en el momento actual, y solamente en el área del infarto de miocardio hay en realización más de 300 estudios clínicos en fase I y II y llevados a cabo con células madre de tejidos adultos, habiéndose conseguido en la gran mayoría de ellos objetivas mejoras funcionales de los corazones infartados que han recibido la terapia celular. Sin embargo, al parecer, según se comentó en el Simposio de El Escorial, en el momento actual no hay ningún protocolo clínico en el que se usen células madre embrionarias. Algo que contrasta con el gran entusiasmo con que en este momento se defienden en nuestro país las experimentaciones con células madre embrionarias, sobre las cuales no está de más recordar, que para obtenerlas se requiere ineludiblemente destruir un embrión humano.

En resumen se podría concluir que, aunque la mayoría de los mecanismos básicos relacionados con las células madre de tejidos adultos necesitan ser mejor definidos antes de pasar a experiencias clínicas amplias, es indudable que, en el momento actual, se han conseguido esperanzadores resultados en el área clínica, que hacen entrever con contenida esperanza su posible amplia aplicación clínica en un plazo de tiempo no lejano, seguramente no superior a cinco o diez años.

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7.1.2 Fuentes de células madre de tejidos adultos. Células de líquido amniótico.

1. Nuevos avances en las técnicas de obtención de células de diferentes tejidos a partir de células madre de tejidos adultos.

La obtención de células de diferentes tejidos a partir de células madre de tejidos de adultos, es un esperanzador campo de investigación con vistas a la medicina reparadora sin tener que recurrir a la denominada clonación terapéutica. Y por tanto sin tener que utilizar embriones humanos, que se pierden en el camino experimental, para conseguir sus objetivos. Dado que este tipo de experiencias no tienen ninguna dificultad ética, constituyen un esperanzador camino de avance de cara a la medicina del siglo XXI.

Pues bien los avances en este campo son tan rápidos, como espectaculares. En efecto, en uno de ellos, un equipo del Centro del Cáncer de la Universidad de Yale (Cell 105; 369,2001), refiere que han conseguido desarrollar células de hígado, pulmón, intestino delgado y grueso y piel, a partir de células madre adultas de medula ósea. Uno de los hallazgos más positivos es que las investigaciones iniciales realizadas en un modelo experimental con ratones, se han podido también demostrar en humanos. Esto, según comentan los autores, encabezados por Diane S Krauses sugiere la gran posibilidad de las células de médula ósea para diferenciarse en células de otros tejidos. Por la facilidad para obtener células de medula ósea, se desprende la importancia que este hallazgo puede tener de cara a la medicina reparadora, aunque como sus autores apuntan, hay ahora que averiguar como se producen estos cambios de tipo celular, para poder pensar en su aplicación clínica en humanos. En otro interesante trabajo (Nature 411; 42,2001), un equipo de investigadores del Instituto Salk de la Jolla. California, dirigido por Fred Cage, ha conseguido obtener células madre de cerebros de cadáveres que pueden diferenciarse hacia diversos tipos de células neurológicas. Las células se obtuvieron antes de transcurridas 20 horas desde el fallecimiento del donante. Aun no se sabe bien las posibilidades reales de este tipo de experiencias, pero sin duda como sus autores opinan, las mismas abren una nueva posibilidad para que células madre neuronales, puedan obtenerse, con vistas a la medicina reparadora, a partir de cerebros de cadáveres. Sin duda, una interesantísima variedad de la donación de órganos.

En un tercer trabajo (Nature 410.702.2001), un equipo del New York Medical College, conducido por Piero Anversa, ha demostrado que células, de medula ósea de ratones pueden ser trasplantadas a tejido cardiaco infartado de otros ratones, desarrollando en ellos nuevo tejido cardiaco y vasos sanguíneos. Por adecuadas técnicas genéticas, los autores han demostrado que las células cardiacas desarrolladas provenían sin ninguna duda de las células de médula osea del ratón donante. Después de 7 a 11 días las células de medula osea del donante se transformaban en células de músculo cardiaco y emigraban hacía la zona lesionada del corazón del receptor. A los 9 días del transplante, el tejido cardiaco nuevo ocupaba el 68 % de la porción infartada del corazón lesionado dado que el tamaño del infarto es un factor decisivo para el pronostico vital del paciente, se comprende la importancia clínica que estos hallazgos pueden tener en un futuro inmediato.

También un equipo de la Universidad Columbia, en Nueva York, describen (Nat Med 7; 430,2001) que células madre adultas de medula osea humana, inyectadas en ratones a los que dos días antes se les había producido un infarto experimental, pueden desarrollar en la zona infartada nuevos vasos sanguíneos. La mejora conseguida persistía 4 meses después del transplante, lo que hace pensar a los autores que la recuperación del tejido cardiaco puede ser permanente. Si se tiene en cuenta que gran parte del daño cardiaco en un infarto se debe a la dificultad de oxigenar el músculo lesionado, se comprende la importancia que puede tener regenerar con rapidez vasos que permitan reoxigenar la zona infartada.

Como es natural, en los dos últimos experimentos comentados, el que las células donantes puedan ser obtenidas de la medula osea del hipotético paciente hace que se eviten todos los problemas de rechazo inmunológico que ahora se producen.

Sin duda, todo lo anterior abre nuevas y objetivas posibilidades a la medicina reparadora, sin que sea necesario recurrir a la utilización de células embrionarias, lo que evita todas las dificultades éticas que su uso conlleva.

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6. Células madre: esperanza o fraude terapéutico

No cabe duda que las células madre adultas constituyen una esperanza terapéutica real para muchas y graves enfermedades que actualmente no disponen de un tratamiento adecuado. Pero también es verdad que al socaire de la desesperación de muchos pacientes han proliferado un gran número de clínicas que ofrecen tratamientos espectaculares utilizando células madre, tratamientos que en la mayoría  de los casos, por no decir todos, son fraudulentos, a la vez que especulativos, pues utilizan el dolor de los enfermos para ofrecerles dichos tratamientos a precios abusivos. Esto ha dado lugar a lo que se ha venido a denominar “turismo de células madre” (Nat Biotechnol 27; 790-792, 2009), entendiendo por tal el que realizan algunos pacientes al extranjero para recibir tratamientos con células madre que no están permitidos o disponibles en su país.

Vamos a comentar este grave problema, al hilo de un interesante artículo publicado este mismo mes de diciembre (Nat Niotechnol 28; 1243-1246, 2010) en el que se analiza extensamente este fraude médico.

Como en él se indica “aunque el número preciso de pacientes que recurren al turismo celular no es conocido, la información actualmente disponible sugiere que potencialmente miles de pacientes viajan cada año a otros países alrededor del mundo para recibir terapias celulares  para un amplio espectro de enfermedades” (Cell Stem Cell 3; 591-594, 2008; Stem Cells 27; 2312-2319, 2009; Regenerative Med 5; 27-33, 2010).

Además del, casi siempre engaño terapéutico, también especulan económicamente con la ansiedad de estos enfermos, pues los emolumentos que deben abonar oscilan entre los 5.000 y 39.500 dólares, siendo el coste medio de 21.000 dólares, y ello, por supuesto sin incluir los gastos de viaje y alojamiento.

Pero además de todo lo anterior, estos tratamientos no solo pueden  no ser eficaces, sino que también pueden tener efectos secundarios  negativos, de los que los pacientes no son advertidos (PLOS Med 6, e 1000029, 2009).

Según datos obtenidos de diversos medios de comunicación, y referidos en el artículo que comentamos, entre octubre de 2006 y septiembre de 2009, el 37,5 % de los pacientes que viajaron al extranjero para recibir terapia celular eran norteamericanos; el 35,7 % del Reino Unido; el 14,3 % de Australia; el 5,4 % de Canadá; también el 5,4 % de Nueva Zelanda y el 0,5 % de Brasil e Israel.

Las enfermedades que más frecuentemente padecen estos enfermos son: esclerosis múltiple, parálisis cerebral, enfermedades oculares, especialmente ceguera inespecífica.

En cuanto a los países que ofrecen estos tratamientos, que según los autores son 19, es China el que recibe más pacientes (44,6 %),  y después Alemania (7,6 %) y Méjico 7,6 %).

En relación con los tipos de células madre utilizadas, según datos obtenidos de las clínicas que ofrecen estos tratamientos, en 107 casos fueron células de sangre de cordón umbilical, en 27 células madre embrionarias y en 27 células de médula ósea.

En cuanto al uso de células madre embrionarias, conviene señalar que en el momento actual solamente hay aprobado un ensayo con células de este tipo (Aznar y Sánchez, J.Physiol Biochen DOI: 10.1007/s13105-010-0064-0), y que además de tratarse de un ensayo de fase I aún no ha proporcionado ninguna información  sobre la posible utilidad clínica de dichas células, lo que contrasta con las clínicas  que ofrecen terapias con este tipo de células, naturalmente sin ningún tipo de respaldo científico.

También los autores realizan un pormenorizado estudio de las fuentes bibliográficas que informan sobre estos tratamientos, procediendo la gran mayoría de ellos de Estados Unidos, Canadá, Reino Unido, Australia y Nueva Zelanda.

En fin, un grave problema este, el del turismo celular, que habrá que regular, exigiendo a los países en donde se ubican  estas clínicas  iniciativas legislativas para regular su uso, sin excluir sanciones a los que no cumplieran las normas legales que cualquier actividad sanitaria requiere.

Grave es engañar al prójimo, pero mucho más grave es  si esto se hace aprovechándose de la desesperanza de muchos pacientes que creen incurables sus dolencias utilizando los remedios terapéuticos actualmente disponibles.

Justo Aznar

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7.1.3 Trabajos experimentales y clínicos en infarto de miocardio.

1. Utilización de células madre adultas en el tratamiento del infarto de miocardio.

No cabe ninguna duda que la terapia celular es una de las posibilidades más prometedoras en este siglo XXI para tratar importantes enfermedades, como pueden ser alzheimer, parkinson, diabetes, infarto de miocardio, lesiones neurológicas traumáticas, etc. Por ello, determinar que tipo de células son las más adecuadas para esta finalidad terapéutica es una importante cuestión médica.

En este informe vamos a referirnos a la terapia celular del infarto de miocardio, pues es en esta área en donde más experiencia clínica se ha acumulado en los dos últimos años.

La reparación del tejido cardiaco lesionado se puede conseguir por diversos mecanismos: a) por trasplante de células madre o progenitoras de distinto origen, que inyectadas en el corazón enfermo se pueden transformar en cardiomiocitos (células del corazón) del propio paciente o fusionarse con las células del corazón infartado o pueden favorecer el desarrollo de vasos sanguíneos en la zona lesionada o en sus proximidades (angiogénesis); b) movilizando células madre de la médula ósea del paciente para que lleguen al lugar del infarto o c) administrando localmente determinados factores biológicos (generalmente factores de crecimiento celular) que favorezcan en el corazón del paciente la diferenciación de células progenitoras cardiacas en cardiomiocitos (Ann Inter Med, 140; 729, 2004).

En relación con el primer mecanismo, el trasplante de células madre o progenitoras, éstas se pueden esencialmente obtener de seis fuentes: a) cardiomiocitos fetales; b) células de médula ósea hematopoyéticas (las que generan células de la sangre); c) células de médula ósea progenitoras de endotelio; d) células madre mesenquimales de médula ósea; e) células progenitoras musculares (mioblastos de músculo esquelético); f) células madre de sangre periférica y g) células madre embrionarias. El uso de cada una de ellas, tiene ventajas e inconvenientes que se resumen en la Tabla I.

Tabla 1De la consideración de las mismas se puede concluir que los mioblastos de músculo esquelético y las células de médula ósea hematopoyéticas, son las más apropiadas para experiencias clínicas, por lo que han sido hasta el momento las más utilizadas. Sobre las células madre de sangre periférica, aunque su uso parece muy prometedor, existen muy pocas experiencias clínicas.

Sin embargo, todavía sigue viva la polémica sobre la posibilidad de usar células madre embrionarias en la terapia celular, o mejor aún a cerca de que si se dejan de utilizar las células madre embrionarias se podría estar perjudicando seriamente las posibilidades de curación de pacientes afectados de las graves enfermedades anteriormente comentadas, con la carga social negativa que ello podría suponer. A nuestro juicio, esta polémica es fácil de resolver pues con toda rotundidad se puede afirmar que, hasta el momento, con células madre embrionarias no ha sido curado nadie, no solo de infarto de miocardio, sino de cualquier otra patología, pues este tipo de células no han sido utilizadas nunca en ensayos clínicos, aunque sean elementales, y ello por una sencilla razón, porque para que se hubieran podido utilizar habría que haber creado primero, por transferencia nuclear somática, la denominada clonación terapéutica, un embrión humano clónico del paciente que se desea tratar, para del embrión obtenido, tras permitir su desarrollo hasta la fase de blastocisto, obtener las células madre, que después de adecuadamente cultivadas pudieran servir para obtener las células del tejido que tuviera que ser reparado en el paciente. Esto nunca se ha hecho y, por tanto, no vamos a incidir más en ello. Además las células madre embrionarias tienen grandes limitaciones para su uso clínico, siendo la principal de ellas el que pueden producir tumores en los pacientes que las reciban, circunstancia ésta que las invalida totalmente para la terapia celular del infarto de miocardio.

Por tanto, la única opción existente en el momento actual para tratar un corazón infartado con terapia celular es la utilización de células madre de sujetos adultos, las denominadas células madre adultas y, como ya se ha comentado, especialmente los mioblastos de músculo esquelético y las células de médula ósea. En relación con el uso de estos dos tipos celulares hay un relativamente importante número de experiencias clínicas a las que vamos a referirnos.

Al margen de la polémica médica anteriormente comentada, es indudable la importancia social que estas experiencias tienen, pues no hay que olvidar que, según estudios de la Organización Mundial de la Salud (World Health Report, 2003 www.who.int/whr/en), se prevé que en los próximos años las enfermedades cardiovasculares serán la principal causa de muerte en el mundo occidental. Además, sus consecuencias económicas y sociales son enormes. Así, por ejemplo, en Europa, el coste económico directo de las enfermedades cardiovasculares es de 473.000 millones de euros anuales y el indirecto de más de 15 billones (Ryenkewicz, citado en Lancet 364; 183, 2004). De ahí, el gran interés que todo lo relativo a la prevención y posible tratamiento de estas enfermedades tiene y de ahí nuestro deseo de transmitir esta información a nuestros lectores.

Para poder utilizar en humanos la terapia celular en el infarto de miocardio, como ocurre con cualquier otra investigación biomédica, hay que partir de estudios previos experimentales realizados in vitro (en el laboratorio) o en animales. Estos estudios son abundantes, por lo que no es posible resumirlos aquí. Únicamente afirmar que estas experiencias previas aportan la suficiente base experimental y sus resultados son suficientemente esperanzadores, como para justificar que se inicien en humanos experiencias clínicas.

Pero antes de pasar a revisar los estudios clínicos existentes sobre esta materia, conviene referirse brevemente a la natural capacidad que tiene el corazón de autorreparación. En efecto, hasta hace poco se consideraba que el corazón no era capaz de reparar por sí mismo su tejido lesionado, pues se creía que sus células estaban totalmente diferenciadas y que, por tanto, habían perdido la capacidad de generar nuevas células miocárdicas. Sin embargo, esta idea ha cambiado en los últimos años, al comprobarse que un buen número de células del corazón pueden dividirse, es decir, pueden generar otras células miocárdicas (N Engl J Med 344;1750, 2001 y N Engl J Med 346; 5, 2002). Sin embargo, el número de células en división que se han detectado en el miocardio es muy bajo, entre 0,015% y 0,08%, lo que hace que en la práctica la posibilidad de que puedan servir para reparar el tejido dañado por un infarto es muy pequeña. Esto aumenta el interés clínico de los estudios realizados con células madres o progenitoras adultas, pues éste parece ser, por el momento, el único camino terapéutico viable.

Experiencias clínicas

Como ya se ha referido, prácticamente los únicos tipos de células utilizadas hasta ahora en la terapia celular del infarto de miocardio, han sido las células de médula ósea y los mioblastos de músculo esquelético, por lo que vamos a referirnos a los estudios clínicos realizados con estos dos tipos celulares.

tabla 2

1. Estudios con mioblastos de músculo esquelético.

Los mioblastos de músculo esquelético son las células precursoras de las fibras musculares. En la gran mayoría de los estudios estas células se han obtenido del muslo del paciente. Una vez conseguidos, los mioblastos deben cultivarse hasta que se diferencien adecuadamente para su trasplante al corazón lesionado. En la Tabla II se recogen los estudios clínicos realizados hasta el 2003 con mioblastos de músculo esquelético, indicando las ventajas e inconvenientes de cada uno de ellos. Dichos estudios parecen confirmar que la metodología técnica es de fácil realización; que en algunos casos los mioblastos esqueléticos se injertan en el tejido del corazón lesionado y que en la gran mayoría de ellos se consigue una mejoría de la función cardiaca. De todas formas, en ninguno de estos estudios se ha utilizado un adecuado grupo control, ni tampoco han sido aleatorios, por lo que no permiten establecer de forma fehaciente en que medida estas técnicas son eficaces. Sin embargo, en conjunto, se puede decir que los resultados, son esperanzadores y que permiten pensar, que en un futuro, será posible su aplicación clínica de forma sistemática. A pesar de ello, para poder obtener información de garantía, habrá que poner en marcha nuevas investigaciones clínicas que aporten una mayor evidencia sobre su utilidad, realizando estudios con un grupo control, de forma aleatoria y a doble ciego, es decir, que los evaluadores de los resultados no conozcan que pacientes han recibido las células madre. En el momento actual se están realizando tres estudios con estas características, utilizando mioblastos esqueléticos, en Francia, Estados Unidos y España (Prósper. Simposio sobre “Células Madre y Aplicaciones Clínicas”. Valencia. Junio 2004).

Sin embargo, junto a los resultados positivos también se han detectado efectos secundarios negativos, siendo el principal de ellos la aparición de arritmias cardiacas, aunque esto no ha ocurrido en todas las ocasiones (Tabla II), por lo que habrá que seguir investigando para determinar si las referidas arritmias pueden estar relacionadas con el tipo de células utilizado, la vía de administración o cualquier otra circunstancia no bien definida, hasta encontrar las condiciones idóneas para su aplicación clínica. Todo ello, viene a confirmar que todavía es prematuro pensar en el uso clínico generalizado de estas técnicas, y que, como la mayoría de los expertos opina, aún deberán pasar entre cinco a diez años para que esta terapia celular pueda incorporarse a la práctica clínica habitual.

2. Estudios con células madre de médula ósea.

En la médula ósea existen distintos tipos celulares que pueden dar lugar a células de diversos tejidos. Principalmente se han identificado dos tipos, uno que genera células de la sangre o del endotelio vascular (células que pueden contribuir al desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, lo que se denomina angiogénesis) o células mesenquimales. Estas últimas, en los seres adultos, pueden dar lugar al mesenquina, un tejido que, a manera de retícula, forma una trama de sostenimiento en todos los órganos. Estas células madre mesenquimales se ha demostrado que, adecuadamente cultivadas, pueden dar lugar a células de todos los tejidos del organismo adulto.

Las experiencias clínicas realizadas con células de médula ósea son más numerosas, que las llevadas a cabo con mioblastos de músculo esquelético, aunque generalmente se han iniciado con una base experimental previa menor que la que se tenía cuando se iniciaron las experiencias clínicas con mioblastos esqueléticos.

Según se indica en la Tabla III, son nueve los trabajos publicados hasta mediados de 2004, y unos 125 los enfermos en los que se han utilizado células de médula ósea para tratar su infarto de miocardio, por lo que ya se va teniendo suficiente información para ir conociendo las ventajas e inconvenientes de su posible uso clínico. La principal conclusión de dichos trabajos es que en todos ellos se mejora la función del corazón lesionado, bien sea la perfusión cardiaca, bien la contractibilidad muscular, o bien ambas. Esto permite confirmar la esperanzadora posibilidad curativa que estas técnicas tienen para el tratamiento del infarto de miocardio. La segunda información importante es que en siete de los nueve trabajos, no se ha descrito ningún efecto secundario negativo, especialmente no se han producido arritmias, que es uno de los principales inconvenientes del uso de mioblastos de músculo esquelético. Con relación a las pequeñas complicaciones habidas habrá que evaluar en cada caso concreto cuales han sido las condiciones técnicas de ese estudio en particular, para tratar de delimitar cual pueda ser la razón de los referidos efectos secundarios negativos.

tabla 3

tabla 3b

Otro aspecto debatido es determinar por qué mecanismos actúan los mioblastos de músculo esquelético y las células de médula ósea cuando se trasplantan al corazón infartado. Dos son las principales posibilidades, una que se diferencien (se transformen) en células musculares del corazón (miocitos) y otra que se fusionen con los miocitos del corazón del paciente. Es este un aspecto no bien determinado, pues hay trabajos recientes que ponen en duda sobre la posibilidad de que las células madre se puedan diferenciar a miocitos (Nature; 428, 668, 2004; Nature 428; 664, 2004), existiendo, sin embargo, referencias recientes que apoyan la segunda posibilidad, es decir, que los mioblastos del músculo esquelético inyectados se pueden fusionar con las células del corazón que las recibe (Nature 425, 968, 2003; Cir Res 94, 256, 2004; Nat Med 10; 494, 2004). De todas formas, sea por uno u otro mecanismo, desde un punto de vista clínico, lo que interesa es que, al parecer, en la gran mayoría de los casos, se constata una mejoría de la función cardiaca tras la terapia celular, tanto con mioblastos esqueléticos, como con células de médula ósea.

3. Terapia celular para tratar el infarto de miocardio agudo y el fallo cardiaco crónico.

La terapia celular, también se ha usado para tratar el infarto de miocardio agudo (Rev Esp Cardiol 57; 201, 2004. Lancet 363; 751, 2004), así como el fallo cardiaco crónico de carácter isquémico (Circulation 107; 2294, 2003 y Eur J Cardiothrac Surg 25; 342, 2004). En los cuatro estudios se constata una mejoría de la función cardiaca tras la utilización de la terapia celular.

4. Estudios con células madre de sangre periférica.

En un reciente estudio (Lancet 363; 751, 2004), prospectivo y aleatorio, se utilizan células madre de sangre periférica para la terapia celular del infarto de miocardio. En él los pacientes se dividen en tres grupos: a) uno de 10 pacientes que reciben células madre de sangre periférica, además de un factor de crecimiento celular; b) otro, también de 10 pacientes, que solamente recibe el factor de crecimiento celular y c) un tercero de 7 pacientes que solo reciben la terapia convencional y que se utiliza como grupo control. Tras 6 meses de seguimiento se evaluó la función cardiaca, comprobándose que había mejorado significativamente en los pacientes que habían recibido las células madre de sangre periférica. Asimismo, se observó en ellos un incremento de la angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos próximos la región lesionada). Sin embargo, también se detectó un elevado número de restenosis en los pacientes de los dos grupos que habían recibido el factor de crecimiento celular, por lo que se detuvo el estudio. A pesar de este efecto negativo, estas experiencias abren una atrayente posibilidad para la terapia celular del infarto de miocardio utilizando células madre de sangre periférica.

5. Estudios realizados utilizando un grupo control.

Como anteriormente se ha comentado, la mayoría de los estudios realizados son estudios piloto en los que se ha valorado la posible mejoría de los pacientes tras la terapia celular, pero sin comparar los resultados con ningún grupo control adecuado, lo que es preceptivo para dar valor clínico a las conclusiones obtenidas. En relación con el uso de células de médula ósea, nosotros sólo hemos encontrado hasta mediados de 2004, seis estudios en los que se ha utilizado un grupo control.

tabla 4

En ellos, (tabla IV) se valora la posible mejoría de la situación funcional del corazón antes y después de la administración de las células de médula ósea, en pacientes y controles (en el grupo control no se administran células madre y sí en el grupo de pacientes). En el primer estudio no se observó mejoría estadísticamente significativa en ninguno de los grupos. En el segundo y quinto se observó una discreta mejoría en los pacientes tratados con terapia celular, pero estos resultados hay que valorarlos con mucha prudencia pues el grupo control utilizado en ambos casos, no era el más adecuado, ya que se utilizó un grupo histórico, es decir, un grupo de pacientes antiguos. Es en el tercero y sexto estudio en donde se obtienen mejores resultados. Dado que ambos se han realizado con un adecuado grupo control, los buenos resultados obtenidos tienen mucho más valor, por lo que pueden dar pie a iniciar otros trabajos clínicos en los que se incluya un mayor número de pacientes, para ver si se confirman los resultados conseguidos en éste. Parece que, al menos, son necesarios 150 pacientes en cada grupo (pacientes y control), para que los resultados puedan ser estadísticamente significativos.

De todo lo anterior, se puede concluir que el uso de células autólogas (del propio paciente) de médula ósea o mioblastos de músculo esquelético, para el tratamiento del infarto de miocardio, es simple, barato y de amplia aplicabilidad, por lo que en un futuro próximo podría servir para solucionar gran parte de los problemas clínicos que hoy día tienen estos enfermos (Lancet 364; 183, 2004). También las células madre de sangre periférica pueden ser otra fuente de material celular muy útil para este tipo de terapias.

2. Nuevos hallazgos en relación con la terapia celular del infarto de miocardio.

Parece admitido de forma general que distintos tipos de células madre adultas, especialmente los mioblastos, pueden ser capaces, cuando se trasplanta a un corazón que ha sufrido un infarto, de generar nuevas células del corazón o de regenerar a las que allí existen, contribuyendo así a que mejore la funcionalidad del corazón enfermo. Son muchos, probablemente más de 200, los ensayos clínicos experimentales que en este momento se están realizando para valorar la terapia celular en el corazón infartado. Sin embargo, aún existen algunas dificultades, de las cuales no es la menor el que tras el trasplante de los mioblastos se puedan producir algunas arritmias por interferir los mioblastos trasplantados con las células del corazón del paciente. Por ello, se están buscando nuevas células madre que puedan ser útiles para el trasplante del infarto de miocardio.

En este sentido, un equipo del Instituto de Medicina Molecular de la Jolla (California), acaba de publicar en Nature (433; 647, 2005) unas interesantes experiencias coordinadas por el equipo de Kenneth Chen, director de dicho Instituto, en las que no se utilizan mioblastos, sino otra célula madre cardiaca específica del corazón, los cardiomioblastos. Aunque estas células son escasas en el tejido cardíaco, se ha comprobado su existencia en el corazón del recién nacido, y que tienen una gran capacidad de proliferar, por lo que, “la diferencia de los cardiomioblastos con otras células madre cardíacas es que a partir de unas pocas células pueden generarse otras nuevas, conservando todas sus propiedades”, según ha manifestado en un simposio sobre la materia, celebrado en Madrid, el doctor Chen (DM, 1-III-2005).

Las interesantes experiencias del equipo del doctor Chen, pueden complementarse con otras no menos llamativas, realizadas por el equipo que dirige el doctor DW Losordo, y que acaban de ser publicadas en la prestigiosa revista médica The Journal of Clininical Investigation (115; 326, 2005). En ellas, comunican que han aislado en la médula ósea humana un tipo de células madre que pueden generar diversos tipos de células. Losordo y sus colaboradores, de la Universidad de Tufts en Boston (Massachussets), han aplicado su descubrimiento a la regeneración del tejido cardíaco lesionado de una rata tras un infarto de miocardio, lo que parece que podrá tener una gran importancia clínica, pues no hay que olvidar que el fallo del corazón como consecuencia de un infarto es una de las principales causas de muerte en el mundo, con el agravante de que esta terrible epidemia sigue creciendo.

Los autores han sido capaces de aislar e identificar una subpoblación de células madre dentro de la médula ósea humana, que son capaces de renovarse sin perder su multipotencialidad, durante más de 140 pases de cultivo, y que pueden generar tipos celulares pertenecientes a las tres líneas germinales, es decir, prácticamente cualquier tipo de célula. Las células descritas por Losordo y colaboradores, no parecen pertenecer a ninguno de los tipos de células madre detectados hasta ahora en la médula ósea humana.

En sus experiencias han comprobado, tanto tras ser cultivadas con células cardíacas de origen animal, como tras ser trasplantadas al corazón de rata lesionado por un infarto de miocardio que estas células, son capaces de incorporarse al tejido cardíaco del animal y desarrollar células miocárdicas (de corazón), que pueden ser adecuadamente identificadas, porque poseen gran parte de los marcadores moleculares que identifican a las células del tejido cardiaco. Según los autores, el efecto tan favorable que se obtiene con este nuevo tipo de células madre de médula ósea, cuando se trasplantan a un corazón infartado, es debido a que el tejido del corazón animal de experimentación que recibe el trasplante celular, prolifera y aumenta, a la vez que las células trasplantadas se transforman en células del propio corazón infartado. Según los autores, es ésta la primera vez en el mundo en la que se demuestra que un tipo determinado de células madre de médula ósea humana pueden favorecer, tanto una beneficiosa neovascularización (formación de nuevos vasos sanguíneos en un corazón lesionado por un infarto de miocardio), como la formación de nuevas células cardíacas, a la vez que pueden ser un estímulo de las propias células madre del corazón animal de experimentación que ha sufrido el infarto.

Comentando estas experiencias el doctor John D. Gearhart, de las Johns Hopkins Medical Institution, dijo que el nuevo trabajo proporciona “algunas de las pruebas más sólidas” de que la médula tiene células con las mismas capacidades que las células madre embrionarias. También James F. Battey, que dirige el programa sobre células madre de los Institutos Nacionales de la Salud, ha declarado que “es realmente un trabajo muy bueno”, aunque “aún es pronto para decir que los nuevos resultados obtenidos son absolutamente irrefutables”.

El estudio más convincente que se ha dado hasta ahora sobre células madre adultas de la médula ósea es de la bióloga Catherine M. Verfaillie, de la Universidad de Minnesota. Desde hace varios años, esta investigadora se dedica a estudiar un tipo de células de la médula ósea escasas y difíciles de cultivar en el laboratorio. Su trabajo sugiere que estas células tienen todo el potencial de las células madre embrionarias y una ventaja sobre ellas: no desarrollan tumores, como suele ocurrir con las células embrionarias.

Pero otros científicos no confirman las conclusiones a las que ha llegado Verfaille. Y ella reconoce que sus células pueden ser demasiado escasas y frágiles para ser utilizables. A pesar de todo, las ventajas que presentan son irrefutables: su uso está libre de objeciones éticas, no dan problemas de rechazo (ya que son extraídas del mismo paciente) y, una vez implantadas, se diferencian y multiplican sin causar tumores.

No se sabe con seguridad si las células empleadas por los investigadores de Tufts son distintas de las descubiertas por Verfaille, pero sí parecen más fáciles de cultivar.

Es decir, parece que se abren nuevas posibilidades para la terapia celular del infarto de miocardio, lo que sin duda constituye una objetiva esperanza para el futuro tratamiento de estos pacientes.

3. Terapia con células madre para el tratamiento del infarto de miocardio.

La terapia con células madre para el tratamiento del infarto de miocardio es una prometedora posibilidad que se abre en el ámbito de la medicina reparadora y regenerativa. Seguramente es la parcela de la medicina en donde más se ha avanzado en el uso de las células madre de tejidos adultos. Por otro lado el infarto de miocardio es una de las principales causas de muerte en el mundo occidental, por lo que todo lo que a él afecta tiene un inusitado interés, no solamente médico, si no también social.

En relación con ello se ha publicado una interesante revisión realizada por el profesor Meter L Weissberg, del Departamento de Medicina Cardiovascular de la Universidad de Cambridge (Heart 91;696,2005), que aborda el estado actual de la terapia del infarto de miocardio con células madre, del que vamos a extraer algunos párrafos, tratando de adecuar el lenguaje a un público no especializado como son nuestros lectores. Prescindiremos de las citas bibliográficas incluidas en el artículo para facilitar la lectura, pero dichas citas se pueden encontrar en el artículo original al que nos estamos refiriendo.

Introducción

Se denominan células madre o células troncales a unas células que son capaces de renovarse, y que pueden proliferar y diferenciarse en una multitud de líneas celulares, lo que permite su utilización en la regeneración de tejidos. Las células madre de la sangre fueron las primeras que se utilizaron con un fin terapéutico.

Las células madre pueden ser principalmente de tipo embrionario o de tejidos adultos, y entre éstos especialmente de médula ósea de la sangre. Las células madre embrionarias se pueden extraer del embrión en fase de blastocisto (embrión de 60 a 200 células) y son capaces de diferenciarse en todo tipo de células del sujeto adulto. Las células made embrionarias tienen tendencia a diferenciarse espontáneamente en cultivo, por lo que se requieren técnicas especiales para mantenerlas diferenciadas. Las células madre embrionarias humanas se aislaron por primera vez en 1988 a partir de la masa celular interna de embriones que fueron donados por parejas que habían sido sometidas a reproducción asistida.

Pero a demás de las células madre embrionarias, también los tejidos adultos contienen células precursoras de las propias de su tejido, que permanecen quiescentes al menos que sean estimuladas para proliferar y diferenciarse hacia células maduras de dicho tejido. Sin embargo, lo que caracteriza a estas células, en contraposición de las células madre embrionarias, es que generalmente solo se diferencian al tipo de células existentes en su tejido de origen.

En la médula ósea además de las células madre sanguíneas existen otras que forman el tejido de sostén de la propia médula y que suelen denominarse células madre mesenquimales, las cuales pueden diferenciarse en una gran variedad de tejidos no sanguíneos, incluyendo los cardiomiocitos (células del corazón) y en células endoteliales, que posteriormente podrán dar lugar a los vasos propios del corazón.

Células madre útiles para la separación del tejido cardiaco.

Con la finalidad de reparar el tejido de un corazón lesionado, lo que se puede denominar terapia cardiomioplástica celular, se requiere la obtención de un elevado número de células madre de otro tejido o incluso del propio corazón, que deben ser trasplantadas a la parte lesionada del corazón enfermo. Si estas células prenden adecuadamente pueden dar lugar a cardiomiocitos funcionales, con actividad mecánica y eléctrica similar a la del miocardio del corazón lesionado que las recibe. Los cardiomiocitos que se generan pueden ser considerados idénticos a los cardiomiocitos fetales, que con el desarrollo darán lugar a las células del corazón del feto, aunque los mecanismos que controlan la diferenciación de las células madre embrionarias en cardiomiocitos son por el momento desconocidos.

Desde un orden experimental se ha comprobado que las células madre embrionarias cultivadas hasta cardiomiocitos y trasplantadas al miocardio de un animal de experimentación, generalmente un roedor, al que previamente se le ha producido una isquemia cardiaca, puede inducir una mejora de la función cardiaca de dichos animales. Esto abre grandes posibilidades para ser aplicado en la reparación del tejido lesionado del corazón del paciente infartado. Sin embargo, dado que las células embrionarias derivan de embriones que son genéticamente distintos del potencial receptor, si se transplantan pueden sufrir un rechazo.

Otras dificultad del uso de estas células es que debido a su gran indiferenciación pueden producir teratomas (cánceres), tanto localmente como a distancia del sitio en donde se inyectan.

Por ello, los autores estiman que el trasplante de células madre embrionarias no será una opción terapéutica en un futuro inmediato. Consecuentemente los esfuerzos para un uso clínico de las células madre están dirigidos hacia las células madre obtenidas de tejidos adultos, las cuales tienen muchas de las propiedades de las células madre embrionarias, como son el poderse renovar, proliferar y producir células de distintos tejidos.e

Células madre de tejido muscular esquelético (células de los músculos)

El músculo esquelético (los músculos de los sujetos adultos, por ejemplo del muslo) contiene células madre llamadas mioblastos que permanecen quiescentes hasta que son estimuladas, generalmente como respuesta a una lesión, para proliferar y diferenciarse en miocitos maduros (células maduras de esos músculos).

También el corazón, como músculo esquelético contiene células madre musculares, que en este caso se denominan cardiomioblastos, aunque son escasas, pues solamente constituyen el 3 al 4% de las células del tejido cardiaco, pero pueden ser fácilmente aisladas y amplificadas si se cultivan. Estas células pueden ser posteriormente trasplantadas al corazón lesionado de un paciente que ha sufrido un infarto, con la finalidad de tratar de reparar la zona dañada, aunque su función, una vez desarrolladas, no es totalmente similar a la de las células miocárdicas del corazón adulto.

Estudios con células madre de músculo esquelético

Estudios preclínicos. Se han realizado estudios con mioblastos que han sido trasplantados, tanto a miocardio normal, como isquémico, en diversos modelos animales, habiéndose podido demostrar alguna evidencia de mejora de la funcionalidad del corazón del animal transplantado. Sin embargo, estos mioblastos trasplantados, aunque expresan alguna de las funciones de las células del corazón, no expresan todos los marcadores de los cardiomiocitos adultos.

Estudios clínicos. Paganini y colaboradores fueron los primeros que inyectaron mioblastos de músculo esquelético del propio paciente obtenido del muslo, directamente en el corazón de 5 pacientes con infarto de miocardio. De los 5 pacientes, en 3 que sobrevivieron y en 1 que murió, se pudo demostrar la existencia de mioblastos que sobrevivieron y se diferenciaron en fibras musculares similares a las del corazón. El siguiente grupo que realizo experiencias en este sentido fue el de Menache y colaboradores, que, utilizando también células madre del muslo del propio paciente, pudieron comprobar mejora de los síntomas clínicos, mejora de la función ventricular, mejora del ritmo sistólico, es decir mejora de la función del corazón lesionado. Sin embargo 4 de los 10 pacientes mostraron arritmias ventriculares, que necesitaron tratamiento, lo que indudablemente indicaba en ese momento que estas técnicas debían perfeccionarse para aclarar, entre otras cosas, cuanto tiempo sobreviven los mioblastos (células madre del muslo del paciente) trasplantados en el corazón enfermo, hasta que extensión contribuyen a la mejora de la función miocárdica y hasta que punto pueden desarrollar arritmias que sean peligrosas para la vida del paciente. Estas son incógnitas que todavía faltan por resolver.

Estudios con células madre del corazón

Aunque hasta hace poco tiempo se creía que las células cardíacas no se regeneraban, datos recientes sugieren que también existen células madre en el corazón. Cuando algunas de estas células se inyectan en el miocardio infartado de una rata, se comprueba que se genera nuevo miocardio y también vasos sanguíneos nuevos, que sirven para irrigarlo. Estas experiencias abrieron la puerta a la posibilidad de que las células madre del corazón del propio paciente podrían servir para reparar su miocardio lesionado tras un infarto. Sin embargo, quedan por responder algunas e importantes interrogantes. Por ejemplo, si estas células madre proceden del propio miocardio o de la circulación general, y también que, ¿si estas células madre existen en el corazón de las personas adultas, por qué ellas no reparan espontáneamente al corazón lesionado? Estas preguntas deberán ser contestadas antes de su posible aplicación clínica.Células madre derivadas de la médula ósea y de otros tejidos.

También pueden ser aisladas células madre de la médula ósea, que pueden proliferar si se cultivan a partir de una sola célula. Estas células madre pueden, si se cultivan adecuadamente, generar células de hueso, cartílago, grasa, tejido fibroso y otras. Estas células madre, tanto de roedores, como de humanos, pueden generar, cuando se cultivan en el laboratorio, células que tienen marcadores y propiedades eléctricas similares a las células adultas del corazón (cardiomiocitos). Por tanto, las células madre de la médula ósea del propio paciente pueden ser utilizadas para reparar su corazón dañado, si se da esta circunstancia. Además de las células de la médula ósea, también recientemente se ha comprobado que las células madre procedentes de la grasa se pueden diferenciar en células adultas de tejido cardíaco, lo que puede constituir una prometedora fuente de material para obtener cardiomiocitos, dada la abundancia de material graso y la fácil posibilidad de obtenerlo.

Estudios preclínicos con células madre de médula ósea. Antes de pasar a los estudios preclínicos conviene recordar lo que anteriormente ya se ha comentado, que las células madre mesenquimales de la médula ósea pueden ser transplantadas, sin que se requiera ninguna manipulación técnica adicional de las mismas, a tejidos adultos, en donde, desde el propio tejido, se generan señales moleculares y bioquímicas que inducen a su diferenciación a células del tejido que las acoge.

En un modelo murino (ratones) experimental se ha podido comprobar que las células madre de médula ósea, inyectadas en un miocardio infartado se transforman en cardiomiocitos propios del corazón del animal que las recibe, comprobándose además que se mejora la función del corazón lesionado, se reduce el tamaño del infarto y se mejora la supervivencia del ratón. Esta regeneración del miocardio, en recientes experiencias se ha comprobado que puede llegar al 68 %. Existen otras experiencias ya publicadas con similares resultados.

Cuando se utilizan células madre de médula ósea humanas y se inyectan en el miocardio lesionado de una rata, también se observa una respuesta similar, aunque la supervivencia de las células generadas es limitada en el tiempo.

Basándose en las anteriores experiencias se puede razonablemente presumir que las células madre de médula ósea de un paciente con infarto de miocardio podrán servir en un futuro próximo para reparar su propio corazón lesionado.

Estudios clínicos con células madre de médula ósea. Una importante evidencia experimental de que células madre que están en la circulación sanguínea pueden incorporarse al tejido del corazón, se deriva del hecho de que cuando se trasplanta un corazón de mujer a un hombre o viceversa, al cabo de un cierto tiempo en el corazón trasplantado se pueden identificar células del sujeto que lo ha recibido, lo que se demuestra porque son células de distinto sexo. En relación con ello, se han realizado experiencias para hacer llegar por vía circulatoria, células madre de médula ósea hasta un corazón infartado. Así a 10 pacientes con infarto de miocardio se les inyectaron células madre de su propia médula ósea antes de que transcurrieran 72 horas desde el inicio del infarto. Los resultados obtenidos en estos 10 pacientes se compararon con los de otros 10 pacientes similares, que únicamente recibieron el tratamiento convencional, pudiéndose comprobar al cabo de tres meses, que en los 10 que habían recibido las células madre, aparentemente su infarto era de menor tamaño y tenían mejor función cardiaca.

En otro importante estudio clínico denominado TOPCARE-AMI, pacientes con infarto de miocardio recibieron progenitores de células endoteliales (que sirven para formar los vasos sanguíneos) o células madre de médula ósea, por la arteria más próxima a la zona infartada, pudiéndose comprobar en los pacientes que recibieron las células madre de médula ósea que tenían infartos de menor tamaño y se había mejorado la función de su corazón.

Sin duda, todo lo anteriormente comentado es muy estimulante, pero dado que todavía no se han realizado estudios amplios en los que se valoren los resultados obtenidos con células madre de médula ósea contra otros en la que se utilice un placebo (una sustancia inerte), aún parece demasiado pronto para obtener conclusiones fehacientes sobre la bondad del uso de estas células en el tratamiento del infarto de miocardio.

Resumen

La posibilidad de crear miocardio nuevo para reemplazar al lesionado de un infarto de miocardio parece real y alentadora.

Las células madre embrionarias, tienen la capacidad de diferenciarse en células adultas del corazón, pero aspectos éticos y logísticos de su uso, hacen poco probable que su utilización sea una realidad en un futuro.

Sin embargo, parece sólo una cuestión de tiempo, que las células madre del propio sujeto, especialmente las derivadas de la médula ósea, puedan ser utilizadas para tratar el infarto de miocardio.

4. REFLEXIONES EN RELACIÓN CON EL USO DE CÉLULAS MADRE EN EL TRATAMIENTO DEL INFARTO DE MIOCARDIO.

         Se ha publicado recientemente un trabajo en la prestigiosa revista Circulation (114;1992,2006), en el que se llevan a cabo algunas reflexiones sobre el uso clínico de las células madre y especialmente sobre su posible aplicación para el tratamiento del infarto de miocardio, tanto desde un punto de vista experimental como clínico, así como las implicaciones de diverso orden que esta practica conlleva.

         El artículo se inicia con una pregunta “Are the stem cells drugs”? ¿Son las células madre drogas, o como diríamos en español fármacos?. La pregunta en sí misma ya parece indicar que la autora se inclina por sostener que las células madre es un material técnicamente manipulable, como son los fármacos, lo que degradaría a esas células humanas a nivel de lo cosificable. Es decir, de entrada se rebaja sustancialmente su valor.
De inicio el artículo se refiere a la necesidad de regular ética y legalmente los nuevos avances que en el campo de la terapia celular se producen al especificar “que ciertas formas de tecnología necesitan al menos regulación, si no prohibición, ya se puso de manifiesto en el informe Warnock, realizado en parte con el deseo de aplacar la alarma pública” existente sobre esta materia. En dicho informe se comenta además que esta regulación debe de ser realizada por expertos y no como “respuesta a un sentimiento popular”, lo cual es “casi siempre un camino equivocado”. “La investigación no debe ser controlada por personas que desconocen esta materia, si no por aquellos que la conocen”.
Con respeto a la investigación con células madre, la autora detecta dos niveles de conflictos. El primero, se refiere a los aspectos médicos, científicos y legales relacionados con el uso de las células madre embrionarias, pues, aunque estas células “son aceptadas como un adecuado instrumento para investigaciones biomédicas en muchos países, el uso estas células para estas investigaciones está anatematizada, como ocurre en la actual administración de Washington, y también por un amplio segmento del publico americano”. “El segundo nivel de discusión se circunscribe más específicamente a la propia comunidad científica y se refiere específicamente a las células madre obtenidas de sujetos adultos”. En este sentido, la autora comenta, que la mayoría de las investigaciones cardiovasculares realizadas hasta ahora con células madre procedentes de otro individuo distinto al paciente o con células madre del propio paciente,  se refieren a experiencias en las que las células madre se inyectan en la circulación periférica o en la circulación coronaria, para posteriormente desplazarse e implantarse en la zona del miocardio lesionada para ejercer su hipotética acción curativa. Esta practica es comentada por Nicholas Wade en los siguientes términos: “los investigadores conocen que no pueden todavía recomendar a los clínicos que tipo de célula madre es el mejor para reparar el corazón lesionado, ni tampoco solucionar el lógico interés de los clínicos para ofrecer a los pacientes algo que pueda tener un fin curativo. Según Wade todavía es prematuro para aconsejar esto. Sin embargo, como más adelante se especifica, parece bastante claro que si se puede establecer que el uso de células madre embrionaria es peligroso y que en cambio se abren grandes esperanzas con el uso de las células madre adultas, especialmente las obtenidas de médula ósea”.
En efecto, bastantes “colegas afirman que los iniciales éxitos obtenidos con el transplante de células madre de médula ósea justifican la administración de estas células a pacientes adultos con enfermedad cardiaca”. La autora apoya esta afirmación, aunque matiza que hasta ahora esta terapéutica se ha aplicado solamente a pacientes “que no tenían otro recurso terapéutico”.
Para conocer la utilidad del transplante de células madre en el infarto de miocardio, según la autora, habría que responder primero a las siguientes preguntas: ¿Pueden utilizarse células madre autológas o heterológas para reemplazar el miocardio muerto o enfermo por miocardio sano, o para reemplazarlo por tejido sano funcionante? o ¿para movilizar las células madre del propio tejido del corazón lesionado para ayudar a la cicatrización del miocardio? o ¿para reemplazar un miocardio que padece arritmias por otro normal?. Todas estas preguntas, y algunas más, deberían ser respondidas afirmativamente antes de iniciar estudios clínicos mas amplios en esta área de la patología.
Pero, ¿se esta cerca de conseguir los objetivos anteriormente comentados?.
Un reciente y amplio informe de “The Bone Marrow Transfer to Enhance ST-Elevation Infarct Regeneration (BOOST)”, sugiere que al parecer aun no se esta cerca de conseguir estos objetivos, por lo que algún otro experto sugiere que antes de iniciar nuevos estudios se deberían llevar a cabo mas trabajos básicos para conocer mejor los mecanismos biológicos que regulan el metabolismo de las células madre. Además de ello también parece que habría que definir mejor los riesgos y beneficios de la terapéutica cardiovascular con células madre, ya que aunque se han obtenido beneficios, es también evidente que existen riesgos objetivos. Por ejemplo, “¿se sabe si las células inyectadas directamente en el tejido cardiaco se fijan solamente en él o puede emigrar a otras zonas del organismo?, ¿se conoce si cuando se inyectan por vía circulatoria únicamente llegan a la parte lesionada del corazón?”. Por ello, hasta que no se tengan respuestas adecuadas a estos interrogantes no parece que exista una total seguridad para iniciar experiencias clínicas con células madre adultas.
Sin embargo, en beneficio de las células madre adultas está el hecho de que no producen rechazo, lo que si ocurre cuando se utilizan células madre embrionarias. Incluso de entre las células madre adultas las denominadas mesenquimales son las que al parecer tendrían una mayor posibilidad de ser utilizadas para este fin terapéutico.
Pero, además de los anteriores riesgos, la inyección de células madre también puede producir arritmias en el corazón del paciente que recibe el transplante celular aunque “esto ocurre principalmente cuando se utilizan mioblastos”, que como se sabe son células madre procedente del músculo del propio paciente, pues que cuando se utilizan células madre de medula ósea la complicación arrítmica es mucho más infrecuente, por no decir inexistente. Es decir, según la autora, se debería estar seguro de que no se producen los efectos adversos anteriormente comentados antes de continuar experimentando clínicamente con células madre adultas, especialmente teniendo en cuenta que estos efectos negativos “también se pueden producir después de transcurridos varios años”.
En cuanto a los efectos positivos, parece ser que por el momento los resultados clínicos conseguidos a largo plazo, no son grandes, pero ciertamente los pacientes transplantados con células madre de medula ósea, en general se benefician de esta terapéutica, aunque en ocasiones dichos beneficios parecen “más estadísticos que terapéuticos”.
Finalmente la autora comenta que con respecto a la utilización de las células madre adultas en el tratamiento del infarto de miocardio, tanto en Europa como en Estados Unidos, se deben promover paneles de expertos que evalúen dicha terapia, especialmente de organismos gubernamentales, como podría ser en el caso norteamericano la Academia Nacional de Ciencias.
Como resumen se puede concluir que “las células madre autológas (del propio paciente) no dañan a éste, cuando se administran por vía periférica, y que según las más recientes investigaciones tampoco lo hacen cuando se inyectan por vía intracoronaria”, y entre las células adultas, son, como anteriormente se ha comentado, las células mesenquimales las que ofrecen resultados más estimulantes.
A nuestro juicio de estas reflexiones biomédicas se podrían concluir los siguientes puntos: a) las células madre embrionarias no son útiles para el tratamiento del infarto de miocardio; b) las células madre de tejidos adultos pueden serlo, especialmente las mesenquimales; c) los resultados beneficiosos obtenidos hasta el momento con estas células son modestos, pero objetivos; d) en cambio los efectos secundarios negativos son mínimos; e) por tanto, aunque conviene seguir abordando experiencias clínicas con estas células, a la vez que ir profundizando en los mecanismos básicos de su metabolismo propio, existe, una probabilidad objetiva de poder aplicarlas en el tratamiento de los pacientes con infarto de miocardio en un futuro próximo.

JUSTO AZNAR

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5. Células madre adultas e infarto de miocardio.

No hay ninguna duda de que la posibilidad de utilizar células madre en la medicina regenerativa y reparadora, especialmente células madre adultas, y desde noviembre de 2007 células iPS, pero no células madre embrionarias. En este campo es en el infarto de miocardio en donde más experiencia existe.

Hoy día hay en el mundo más de 2.500 ensayos clínicos realizados con células madre adultas. Para ser más concretos, en relación con ello, vamos a referirnos a un interesante trabajo publicado en 2008, en la prestigiosa revista JAMA (299; 925-936, 2008), en el que se analizan todos los estudios realizados entre enero 1977 y diciembre de 2007, utilizando células madre adultas con fines terapéuticos. Después de una adecuada selección se incluyeron en el estudio 926 artículos. Tras analizarlos por un grupo amplio de expertos se excluyeron 603, de ellos 579 por no tener un fin específicamente clínico. En una siguiente etapa de análisis se volvieron ellos se vuelven a excluir 254 por diversas razones técnicas, por lo que finalmente se incluyeron en el estudio 69 trabajos, todos ellos realizados con células madre hematopoyéticas (de sangre).

De estos 69 trabajos 26, que incluían 854 pacientes, se referían a enfermedades autoinmunes y 43 a otras patologías. Entre estas últimas, el mayor número hacía referencia a enfermedades vasculares; de ellos 20 (incluyendo 1002 pacientes) a pacientes con infarto de miocardio agudo; 17 (incluyendo a 493 pacientes) a infarto de miocardio crónico y 6 (incluyendo 169 pacientes) a enfermedad vascular periférica.

Es decir, de los estudios incluidos en el referido trabajo, que cumplían las garantías médicas más estrictas, el mayor número correspondía al área cardiaca. Ello, sin duda, refleja el interés que este campo de la patología clínica tiene para los que trabajan en la medicina regenerativa y reparadora con células madres adultas.

Pues bien, para completar esta información nos ha parecido de interés comentar alguno de los resultados expuestos en el VI Simposio Internacional de Terapia Celular e Innovación Cardiovascular, celebrado en Madrid la última semana del pasado mes de abril.

La primera conclusión, según se comenta en DM (24-IV-2009), es que en este campo de la medicina regenerativa “se han conseguido grandes logros, aunque quedan muchos aspectos por aclarar”. Es decir, una afirmación esperanzadora y una propuesta para seguir trabajando.

En relación con ello, dentro del área cardiaca hay dos escenarios clínicos diferenciados, los pacientes agudos y los crónicos, circunstancia a la que por otra parte nos hemos referido al iniciar este informe.

En relación con el tema, el doctor Fernández-Avilés, director del referido Simposio, manifestaba que “la investigación clínica en el infarto agudo de miocardio ya ha superado la fase inicial y que, según lo que recomienda la Agencia Europea del Medicamento, estamos preparados  para desarrollar estudios a gran escala en los que se compare placebo frente a la terapia con células de la médula ósea, en la fase precoz del infarto agudo, es decir en la primera semana”. Como se puede comprobar una esperanzadora posibilidad para el tratamiento de los pacientes con infarto agudo con células madre adultas.

También en el Simposio en cuestión se ha referido que, desde un punto de vista experimental, en el momento actual,  ya existen ensayos clínicos de fase I  y II, que cumplen los requisitos más estrictos requeridos por la Agencia Europea del Medicamento y por la FDA norteamericana, para que se puedan iniciar estudios clínicos a gran escala. En este sentido ya hay en marcha un amplio proyecto clínico, coordinado por el doctor Andreas Zeiher, de la Universidad de Francfort, en el que también participan grupos de investigación de otros países europeos.

También el doctor Fernández-Avilés, hizo referencia a que en relación con el infarto de miocardio crónico, los estudios se encuentran aún más avanzados, por lo que la investigación preclínica se debería centrar en obtener células realmente eficaces, con un gran potencial regenerador muscular, para ser utilizadas en pacientes que no tienen viabilidad”. En este campo las mayores posibilidades terapéuticas la ofrecen las células madre provenientes del corazón del propio paciente, así como las células iPS y las células mesenquimales, especialmente aquellas obtenidas de la grasa del propio enfermo.

Igualmente, en el mismo Simposio participó el doctor Emerson Perin, del Instituto de Corazón de Texas, uno de los centros cardiológicos más avanzados en esta materia. Comentaba el doctor Perin, en una entrevista concedida también a Diario Médico (27-IV-2009), que las células madre alogénicas, es decir obtenidas de otros individuos, pero no del mismo paciente, podrían ser en un futuro próximo una forma clave de terapia celular cardiaca.  En este sentido manifestaba que en su Centro está en marcha un amplio estudio clínico en el que se están utilizando células alogénicas mesenquimales, que incluye cerca de 60 pacientes. En relación con ello, comentaba que al utilizar células alogénicas se garantiza la calidad de las células usadas, pues son mejores que las del propio paciente.

Otro aspecto importante, en este tipo de ensayos, según Perin, es la cantidad de células óptima a implantar, pero todo se irá sin  duda esclareciendo con los ensayos clínicos que  están en marcha.

Una nueva posibilidad de uso de las células madre adultas dentro del área cardiovascular es en la creación de órganos bioartificiales y en este caso concreto, de la creación de un corazón bioartificial.

En este sentido, el equipo de Doris Taylor, de la Universidad de Minessota, ha conseguido por primera vez la creación de un corazón bioartificial, según se describe en un reciente trabajo publicado en Nature Medicine (14; 213-221, 2008). Para ello, Taylor y su equipo partieron de la descelularización de corazones de cadáveres de ratas por perfusión de los mismos con diversos detergentes, hasta llegar a dejar únicamente la matriz extracelular. Seguidamente reperfundieron dicha matriz con células coronarias neonatales o de endotelio de ratas, manteniendo la reperfusión durante 28 días. A los 4 días de terminar la reperfusión  celular la estructura cardiaca generada empezó a contraerse y a los 8 días adquirió la función de bomba cardiaca. Creo que no es necesario hacer hincapié en la importancia que estas experiencias pueden tener en la creación de corazones bioartificiales para ser utilizados en pacientes que padezcan grave insuficiencia cardiaca.

Como anteriormente se ha comentado, junto a las células madre alogénicas adultas y las células mesenquimales, podrían ser, en un futuro próximo, las células iPS un adecuado material celular para ser aplicado en la regeneración cardiaca. Sin embargo, hasta el momento son escasos los trabajos clínicos realizados con células iPS, y en el área cardiaca creemos que ninguno. En efecto, en 2007, Hanna y col (Science 318; 1920-1923, 2007) consiguieron mejorar lo síntomas clínicos de ratones con anemia falciforme utilizando células iPS, pues los tres animales que las recibieron sobrevivieron más de 20 semanas, mientras que los que no, murieron antes de la séptima semana.

Mas recientemente Wwernig y colaboradores (PNAS, 105;5856-5861,2008) consiguen generar neuronas productoras de dopamina a partir de células iPs generadas de fibroblastos de piel. Cuando estas neuronas se trasplantaron a células de ratones con Parkinson, consiguieron mejorar sus síntomas clínicos.

Y hace escasamente unos meses, a partir de fibroblastos de cola de ratón, se consiguió producir células iPS y de ellas células endoteliales capaces de generar factor VIII de la coagulación sanguínea, el que falta a los hemofilicos. Cuando se inyectaron las células endoteliales producidas a ratones hemofílicos, se logró mejorar los síntomas hemorrágicos de estos ratones (PNAS, 106;808-813,2009). No es necesario resaltar la importancia que esto puede tener para el tratamiento de los hemofílios, cosa que en el momento actual solo se puede conseguir con costosos medicamentos sustitutivos del factor VIII.

Sin embargo, en el área cardiaca no se han realizado, en lo que alcanza nuestro conocimiento, experiencias preclínicas o clínica utilizando células iPS (J Cell Mol Med 12;2217-2232,2008). Pero como en el mismo artículo se comenta, las células iPS humanas y sus derivados podrán ser en un futuro próximo una gran promesa para la reparación del tejido cardiaco lesionado, en los pacientes con infarto de miocardio agudo o crónico.

Justo Aznar.

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7.1.4 Trabajos experimentales y clínicos en diabetes.


7.1.5 Trabajos experimentales y clínicos en neurología.


7.1.6 Trabajos experimentales y clínicos en otras patologías


7.1.7 Aspectos económicos, legales y éticos relacionados con su utilización. Patentes 

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