Células madre pluripotentes inducidas iPSC.

Al cumplirse dos décadas del histórico descubrimiento de las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) por el investigador Shinya Yamanaka, la reprogramación celular se ha consolidado como una de las mayores revoluciones de la biomedicina contemporánea. Al lograr retrotraer células adultas especializadas a un estado de pluripotencialidad semejante al embrionario, esta tecnología ha abierto un horizonte prometedor en la medicina regenerativa y el modelado de enfermedades, ofreciendo además una alternativa éticamente idónea que evita la destrucción de embriones humanos y permite el desarrollo de trasplantes autólogos personalizados.

Se cumplen dos décadas desde que el investigador japonés Shinya Yamanaka y su colaborador Kazutoshi Takahashi publicaron en Cell el descubrimiento de las células madre pluripotentes inducidas (induced pluripotent stem cells, iPSC) ^[1]. Se trata de células obtenidas a partir de células somáticas diferenciadas -procedentes de tejidos adultos de ratón, de seres humanos u otros organismos- mediante un proceso experimental de reprogramación celular que permite revertir su estado diferenciado y devolverlas a un estado semejante al de las células madre embrionarias pluripotentes.

El estudio no fue casual, sino fruto de una investigación dirigida al conocimiento de la pluripotencia de las células madre embrionarias y los mecanismos moleculares subyacentes a la reprogramación y la diferenciación celular, es decir su conversión en las células de los diferentes tejidos que conforman un organismo tan complejo como un mamífero. El citado investigador trataba de investigar los genes que determinan la pluripotencialidad de las células madre embrionarias del ratón y cómo reactivarlos hacia células diferenciadas. Transcurridos veinte años, Yamanaka acaba de publicar un artículo en el que describe detalles de aquél descubrimiento y señala que “lo que comenzó como una observación inesperada en Kioto transformó rápidamente la biología de las células madre y la medicina regenerativa en todo el mundo”.

El calificativo de inesperada se refiere al hecho del rápido descubrimiento de los principales genes cuya activación mediante unos factores de transcripción determinan el destino celular en su tránsito hacia células especializadas. En 2006 el equipo de Yamanaka publicó la obtención de células pluripotentes –semejantes a las embrionarias- con solo inducir la expresión de cuatro de los 24 genes candidatos ensayados en células diferenciadas de la piel –fibroblastos de ratón-. Los cuatro genes que se han dado en llamar los factores de Yamanaka son los Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc (OSKM) ^[1]. La introducción de estos genes mediante técnicas de ingeniería genética en fibroblastos de ratón cultivados in vitro, dio como resultado en algunos ensayos, de la aparición de unas células que solo podían crecer en el cultivo si se revertía su diferenciación y se retrotraía su curso a un estado similar al que presentan las células madre embrionarias. El núcleo principal de este descubrimiento radica en dar a conocer los determinantes génicos y moleculares del destino celular.

Este estudio partía de la idea de la conservación de la misma identidad e información genética de las células embrionarias en el estado adulto, conservando incluso la condición de reactivarse o desactivarse. La actividad de los genes se manifiesta mediante la transcripción, es decir, la síntesis de las proteínas que luego determinarán la funcionalidad celular, lo cual depende de los estados fisiológicos y moleculares del ADN de los genes en el lugar que ocupan en los cromosomas, es decir de factores epigenéticos. Para que un gen se active, su ADN ha de estar relajado y accesible a los factores de transcripción. Por el contrario, los genes cuyo ADN se encuentra compactado no se expresarán. Estos son diferentes en cada tejido y o momento del desarrollo. El equipo de Yamanaka abordó el estudio de los factores moleculares que establecen, mantienen y modifican las identidades celulares, lo que constituye el núcleo principal de la biología del desarrollo. La idea de cómo la actividad génica diferencial determina la especialización celular, partía del conocimiento de que en los organismos pluricelulares todas las células, por diferentes que sean sus funciones, conservan la misma información genética del cigoto de que proceden y por tanto mantienen la capacidad potencial de construir un organismo completo si se dan las condiciones adecuadas. Este hecho había sido demostrado ya en los años sesenta por el investigador inglés John Gurdon (1933-2025), mediante unos experimentos que consistieron en el trasplante del núcleo de una célula somática del epitelio intestinal de unos renacuajos de la especie Xenopus laevis, procedentes por tanto de células adultas diferenciadas, en óvulos no fecundados de la misma especie, a los que se eliminaba previamente su núcleo. El resultado era el desarrollo de individuos genéticamente idénticos –es decir, clónicos- al donante del núcleo. Este método, conocido como de trasplante nuclear sería el utilizado más adelante por el embriólogo británico Ian Wilmut (1944-2023) para la obtención de la oveja Dolly, el primer clon de mamífero.

Dada la existencia de genes ortólogos –con la misma función- en el genoma humano, en tan solo un año se demostró la posibilidad de obtener el mismo resultado a partir del cultivo de fibroblastos humanos ^[2]. Tras el uso de los factores de Yamanaka, las células desdiferenciadas obtenidas pasaron a denominarse “células madre pluripotentes inducidas“ (iPSC). La baja eficiencia en la obtención de estas células fue mejorando a medida que se consiguió conocer mejor el estado fisiológico de las células y controlar los factores moleculares determinantes de la accesibilidad de los factores de transcripción de que depende la expresión de los genes implicados en la pluripotencialidad. Esto permitió conocer mejor los factores de que depende la reprogramación y la plasticidad que condicionan el envejecimiento celular.

En síntesis, la reprogramación requiere dos procesos. El primero para borrar la especialidad celular y el segundo, para conseguir la pluripotencialidad. De acuerdo con los avances del equipo de Yamanaka esta transformación se desarrolla a través de oleadas entrelazadas de remodelación epigenética del ADN, reorganización transcripcional y metabólica y cambios en la estructura celular. Lo que determina la expresión de los factores OSMK de Yamanaka es un proceso lento y complejo de relajación de la cromatina, lo que determina un genoma pluripotente preparado para una rápida diferenciación en múltiples linajes ^[3].

En los veinte años de andadura de la tecnología de las iPS ha habido avances significativos en campos experimentales paralelos de la biología molecular y celular, lo que ha contribuido a mejorar los métodos experimentales y conocer mejor todos los aspectos de que depende la reprogramación y diferenciación celular. De este modo, se han aplicado técnicas de introducción de los factores de Yamanaka basados en vectores efectivos como plásmidos episomales, adenovirus, ARNm sintético, etc. Han contribuido también los avances en transcriptómica, proteómica y metabolómica y toda una serie de tecnologías que permiten analizar los estados fisiológicos y la trayectoria de las células y, en particular, analizar la expresión génica y los cambios conformacionales de la cromatina. Del mismo modo, los métodos de observación y el análisis con la ayuda de la inteligencia artificial han contribuido a conocer mejor las rutas de los linajes celulares y otros aspectos de su especialización ^[4].

Las aplicaciones médicas y aspectos éticos de las iPSC

La esperanza depositada en la curación de las enfermedades degenerativas por el procedimiento de la reprogramación celular es la razón por la que el Instituto Karolinska de la Real Academia de las Ciencias de Suecia decidiese otorgar el Premio Nobel de Medicina o Fisiología del año 2012 a los investigadores John Gurdon y Shinya Yamanaka. Los motivos del Nobel señalan que John Gurdon descubrió en 1962 que la especialización de las células es reversible y que Shinya Yamanaka describió, 40 años después, cómo células maduras intactas podían ser reprogramadas para convertirse en células madre.

La gran expectación que despertaron las células iPS en el campo médico se debe fundamentalmente a la posibilidad de utilizarlas en medicina reparadora en sustitución o al menos en paralelo a las células madre embrionarias, que suponen la utilización de embriones humanos.

El hecho de especial importancia ética es la posibilidad de conseguir la reprogramación genética de células adultas hasta convertirlas en células madre, equivalentes a las embrionarias, sin la necesidad de destruir vidas humanas en su etapa inicial de desarrollo. Además, puesto que las células iPS se pueden derivar de tejidos propios de un paciente, debe ser posible trasplantarlos de forma autóloga, es decir a la misma persona de que provienen, sin provocar una respuesta inmunológica de rechazo.

Tras el extraordinario avance de la reprogramación genética del grupo de Yamanaka muchos investigadores manifestaron su intención de abandonar la utilización de las células madre embrionarias para la medicina regenerativa y reorientar sus investigaciones en esta dirección, evidentemente más ética y prometedora. Sin embargo, desde su descubrimiento hace 20 años ha habido que trabajar en diversos aspectos técnicos para mejorar el rendimiento de los cultivos celulares, optimizar la cinética de la reprogramación, reducir la memoria epigenética residual, derribar obstáculos relacionados con la seguridad, la reproducibilidad y el mantenimiento de la integridad genómica, eludir la formación de tumores y evitar los problemas de rechazo inmunológico al tener que utilizar las iPS procedentes de otras personas por su lento crecimiento, además de otros obstáculos de seguridad y rendimiento.

El camino a seguir hacia las aplicaciones clínicas ha sido lento. Desde un principio, los mismos investigadores siguieron investigando hasta lograr desprogramar fibroblastos humanos, prescindieron del gen c-Myc sin merma de resultados ^[5] y lograron elevar la proporción de células iPS y mejorar el rendimiento de la técnica para conseguir un rápido crecimiento de las células iPS del propio paciente para su utilización en autotrasplantes. Además, otros experimentos han demostrado que las células iPS provocan respuestas inmunológicas insignificantes, no más que lo hacen las células madre embrionarias ^[6].

Entre las aplicaciones especiales de las iPSC se han de señalar además de la utilización en medicina regenerativa, la aplicación en el establecimiento de modelos para investigar las causas de las enfermedades y la respuesta a fármacos y su aplicación en la obtención de organoides para investigación o modelado de órganos para trasplantes.

Desde su descubrimiento ha ido creciendo el interés y el uso de las iPSC como lo demuestra el número de proyectos que se reflejan en la base de datos clinicaltrials.org. A finales de agosto de 2026 hay 262 investigaciones en marcha en todo el mundo que utilizan esta tecnología con fines biomédicos, para abordar lesiones cardiacas, diversos tipos de ceguera, enfermedades degenerativas, etc. De acuerdo con Yamanaka los primeros ensayos clínicos para la degeneración macular y para la enfermedad de Parkinson asociada a la edad, han demostraron la viabilidad y seguridad de los injertos derivados de las células iPS en autotrasplantes [3]. Muchos de estos ensayos tratan de desarrollar protocolos de aplicaciones clínicas y al mismo tiempo incluyen entre sus objetivos mejoras técnicas para perfeccionar el rendimiento de los cultivos celulares, optimizar la cinética de la reprogramación, reducir la denominada memoria epigenética residual, garantizar la estabilidad genética y epigenética de las células y controlar el riesgo de proliferación celular anómala y formación de tumores. También ha sido necesario estudiar con mayor profundidad la posible respuesta inmunitaria y garantizar la reproducibilidad de los procedimientos. También es necesario resolver los problemas relacionados con la producción a gran escala, la estandarización de los procedimientos y el control de calidad. A ello se suma el elevado coste de algunas de las tecnologías implicadas, que puede limitar el acceso generalizado a estas terapias.

El interés por las aplicaciones clínicas de las células iPSC sigue planteando algunos desafíos éticos que se refieren sobre todo al uso en medicina personalizada. Es de especial atención el uso de los cultivos en cuanto a los temas de confidencialidad, consentimiento informado, privacidad y mantenimiento de los datos de procedencia de las células iPS. Del mismo modo, dado el elevado coste de estas tecnologías se esperan avances significativos en el abaratamiento de las tecnologías relacionadas con la utilización de las células pluripotentes inducidas en una aplicación de forma asequible y generalizada.