Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) se han convertido en una herramienta clave para identificar las variantes genéticas que influyen en rasgos humanos y enfermedades complejas. Mediante el análisis comparativo del ADN de grandes poblaciones, estos estudios permiten localizar pequeñas variaciones genéticas asociadas a patologías como Alzheimer, Parkinson o diabetes, impulsando el desarrollo de la medicina personalizada y nuevas estrategias terapéuticas. Sin embargo, junto a sus importantes aplicaciones biomédicas, los GWAS plantean también interrogantes bioéticos relevantes, especialmente cuando sus resultados se utilizan para la selección genética de embriones o para evaluar rasgos humanos complejos, lo que exige una reflexión ética sobre los límites de estas tecnologías.
Los GWAS (siglas en inglés de Genome-Wide Association Studies) constituyen una de las metodologías más influyentes de la genética moderna. Estos estudios consisten en el análisis comparativo de los genomas completos de un gran número de individuos con el fin de identificar asociaciones estadísticamente significativas entre variantes genéticas y determinados rasgos o enfermedades.
El objetivo fundamental de los GWAS es detectar pequeñas diferencias en la secuencia del ADN que distinguen a las personas que presentan un determinado rasgo —por ejemplo, una enfermedad— de aquellas que no lo presentan. En otras palabras, se trata de encontrar, dentro del enorme “mar” de secuencias del ADN, las variantes genéticas que aparecen con mayor frecuencia en individuos que comparten una característica biológica concreta.
Para ello, se analizan las frecuencias de variantes en el genoma de grandes muestras de población. Los individuos pueden clasificarse en dos grupos: quienes presentan una determinada variante genética y el rasgo asociado (por ejemplo, una patología) y quienes carecen de dicha variante y no presentan ese rasgo. La comparación estadística entre ambos grupos permite identificar regiones del genoma potencialmente implicadas en la expresión del carácter estudiado.
Tras más de veinte años desde su introducción en la investigación genómica, los estudios GWAS se han consolidado como una herramienta fundamental para identificar variantes genéticas asociadas con numerosos rasgos humanos y enfermedades complejas. Su capacidad de detección aumenta notablemente a medida que crece el tamaño de las muestras analizadas, lo que ha impulsado la creación de grandes biobancos y consorcios internacionales de datos genómicos.
De este modo se está contribuyendo de forma muy notable al conocimiento de campos de gran interés en Genética de Poblaciones, Genética Evolutiva y Genética de la Conservación, y muy especialmente en investigación biomédica, para su aplicación en medicina personalizada, farmacogenómica y terapia génica. GWAS contribuye igualmente en los campos de la agricultura y ganadería para el mejoramiento de plantas cultivadas y animales domésticos. En este artículo veremos los fundamentos de esta tecnología y sus aplicaciones en genómica funcional en el hombre.
Genes mayores, poligenes y heredabilidad
Para comprender el significado de los resultados de los estudios GWAS es útil recordar algunos conceptos básicos de genética.
En los organismos superiores pueden distinguirse dos tipos de sistemas de determinación de los caracteres: genes “mayores” y “poligenes”.
Los genes mayores son aquellos que determinan caracteres cualitativos bien definidos, en los que existe una relación directa entre el genotipo (la secuencia de ADN) y el fenotipo (la manifestación observable del rasgo para el que codifica). Ejemplos clásicos son el color de las flores en muchas plantas, el gen SRY implicado en la determinación del sexo masculino en humanos o los grupos sanguíneos del sistema ABO, etc.
Los poligenes o genes menores, determinan los rasgos por la acción conjunta de múltiples unidades repartidas por el genoma, cada una de las cuales contribuye en mayor o menor medida al efecto aditivo. Los sistemas poligénicos están relacionados con caracteres cuantitativos como la estatura, el peso corporal o enfermedades mentales, cáncer, etc.
En los rasgos poligénicos, el fenotipo no depende únicamente de los genes, sino también de factores ambientales. Por ello, la variación fenotípica total (VF) puede expresarse como la suma de tres componentes: VF=VG+VA+VGA, donde: VG representa la variación del carácter debida a los genes; VA la variación del carácter debida a factores ambientales; y VGA la variación debida a la interacción entre genes y ambiente. A partir de estos componentes se estima el parámetro “heredabilidad” (h2) que estima qué proporción de la variación fenotípica de un rasgo se debe a factores genéticos, siendo h2= VG / VF. Se trata de un concepto central en genética cuantitativa que permite evaluar la contribución relativa de la genética y del ambiente en la manifestación de los caracteres.
El genoma humano y la base molecular de los genes
El genoma es el conjunto global de la información genética contenida en las moléculas de ADN de un ser vivo y está formado por una o múltiples piezas de dicha molécula, los cromosomas, que a su vez portan decenas, cientos o miles de genes y regiones intergénicas no codificantes. El concepto de gen ha evolucionado a medida que ha avanzado el conocimiento sobre la estructura y función del ADN. Hoy se entiende que un gen es una secuencia de ADN que contiene la información necesaria para producir una molécula funcional de ARN, que en muchos casos se traducirá posteriormente en una proteína.
El genoma humano contiene aproximadamente 3.175 millones de pares de bases, distribuidos en 23 cromosomas en el conjunto haploide. En este material genético se estima que existen alrededor de 21.000 genes codificantes de proteínas. Las regiones del genoma que codifican directamente proteínas se denominan exones. El conjunto de todos ellos constituye el “exoma”, que representa aproximadamente el 1,5 % del genoma humano. A pesar de esta pequeña proporción, el exoma tiene un papel fundamental en la determinación de los caracteres fenotípicos de cada individuo. Sin embargo, el resto del genoma no es un simple conjunto de “ADN basura”, como despectivamente se consideró inicialmente tras la culminación del Proyecto Genoma Humano en 2003. Pronto, gracias al proyecto internacional ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements), se demostraría que gran parte de las regiones no codificantes del genoma humano contienen elementos reguladores que controlan cuándo, dónde y en qué cantidad se expresan los genes. ENCODE es un macroproyecto en que intervienen numerosos grupos de investigación, que fue lanzado en 2003 por el National Human Genome Research Institute (NHGRI) de Estados Unidos con el objetivo de identificar todos los elementos funcionales del genoma humano [1]. La funcionalidad del conjunto del genoma varía de unas células a otras, en función del momento del desarrollo, su especialidad o tejido al que pertenecen, por lo cual, aunque el genoma es idéntico en todas ellas, varía la parte del genoma que se expresa en cada una de ellas. Se denomina “transcriptoma” al conjunto completo de moléculas de ARN, especialmente ARN mensajero, presentes en una célula o tejido en un momento determinado.
Fundamentos de los estudios GWAS
Los estudios GWAS se basan en la comparación sistemática del ADN de miles —o incluso millones— de individuos para detectar variaciones genéticas asociadas con rasgos biológicos o enfermedades.
La mayoría de estos análisis se centra en los SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms), o polimorfismos de un solo nucleótido. Un SNP consiste en la sustitución de una base nucleotídica por otra (A, T, C o G) en una posición concreta del ADN. Se considera que un SNP es relevante cuando aparece en al menos el 1 % de la población y, naturalmente, contribuye a la variación del fenotipo. Se trata del tipo más frecuente de variación genética y se encuentran preferentemente en el ADN no codificante. Cuando aparecen en un gen o una zona reguladora de la expresión génica, pueden alterar la función o expresión del gen. Los SNPs sirven para localizar y mapear los poligenes relacionados con caracteres cuantitativos, también llamados QTLs (quantitative Trait Loci).
El análisis GWAS parte del desarrollo de matrices de SNPs que permiten analizar simultáneamente cientos de miles o incluso millones de estos marcadores genéticos en cada muestra de ADN individual. Estas matrices suelen contener entre 200.000 y más de dos millones de SNPs, lo que permite explorar gran parte de la variabilidad genética humana. Además de los SNPs, existen otras formas de variación genética que también pueden influir en el fenotipo. Se trata de los “indels”, que son inserciones o deleciones de nucleótidos en la secuencia del ADN; las “variantes estructurales” (SV), que consisten en cambios de mayor tamaño en el genoma, generalmente superiores a 50 pares de bases. Estas variantes pueden desempeñar un papel importante en diversas enfermedades, incluidas algunas patologías neurodegenerativas.
Una vez que se han identificado los SNPS u otras variantes genómicas, por lo general se utilizan para buscar variantes cercanas que contribuyan directamente a la enfermedad o el rasgo cuya base genética se desea investigar. El análisis consiste en comprobar si siempre que aparece un determinado SNP o cualquier otra variación en el mismo lugar del genoma, se manifiesta de forma estadísticamente significativa el mismo fenotipo.
Funcionalidad de las variantes genéticas
Los análisis derivados del proyecto ENCODE han demostrado que solo alrededor del 12 % de los SNPs se localizan dentro de regiones codificantes del genoma. De hecho, los SNPs asociados con enfermedades tienen mayor probabilidad de encontrarse en regiones reguladoras no codificantes, como las regiones “promotores” o “enhancers”, usualmente externas a la secuencia de los genes y de las que depende su expresión. Esto indica que muchas enfermedades no se deben necesariamente a cambios en la proteína codificada por un gen, sino a alteraciones en los mecanismos que regulan su expresión.
Los estudios genómicos también han revelado que cada individuo porta más de 10.000 variantes genéticas, una cada 17 nucleótidos, de las cuales se estima que unas 300 podrían afectar a la función de las proteínas. Mientras que las variantes comunes suelen compartirse entre diferentes poblaciones humanas, muchas variantes raras son características de grupos poblacionales específicos. De ahí que los estudios de GWAS tengan también un interés especial en Genética de Poblaciones y Genética Evolutiva [2].
Evolución tecnológica y aplicaciones biomédicas de los GWAS
En los primeros años de los estudios GWAS se utilizaban los llamados “microarrays” para detectar los SNPS y otras variaciones genéticas. Estos sistemas comparaban el ADN de los individuos con una secuencia de referencia estándar del genoma humano. Sin embargo, este enfoque simplificaba excesivamente la complejidad de la variación genética. En los últimos años se han desarrollado nuevas tecnologías de secuenciación masiva y el uso de múltiples genomas de referencia, así como herramientas bioinformáticas más sofisticadas que permiten analizar directamente las secuencias individuales del ADN y detectar con mayor precisión la diversidad genética y la integración con datos de expresión génica [3].
El UKBiobank es una base de datos de GWAS a gran escala y ha contribuido significativamente a la investigación de la base genética de muchas enfermedades. Las muestras de este importante biobanco provienen casi en su totalidad del Reino Unido, lo que hace que los resultados de los GWAS se basen en regiones y etnias específicas. En general, la ascendencia europea está sobrerrepresentada en las aplicaciones de GWAS y los datos basados en otras regiones o etnias son más escasos.
Los estudios GWAS han permitido identificar miles de variantes genéticas asociadas con enfermedades complejas, entre ellas: enfermedades neurodegenerativas, esquizofrenia, diabetes tipo 2, hipertensión arterial y diversos tipos de cáncer. Estos estudios permiten señalar genes relevantes, las interacciones intergénicas, ofrecen información muy valiosa sobre los mecanismos implicados en los rasgos estudiados y sobre los mecanismos subyacentes que intervienen en su manifestación. Estos análisis han contribuido de manera significativa al desarrollo de la medicina personalizada, la farmacogenómica y el diseño de nuevas estrategias terapéuticas.
Otro recurso fundamental de este tipo de estudios es el GWAS Catalog. Este compendio de los análisis GWAS fue fundado por el NHGRI en 2008, en respuesta al rápido aumento de estudios que utilizan esta tecnología. Desde 2010 colabora también el EMBL (European Molecular Biology Laboratory), proveedor líder mundial de recursos y herramientas de datos biológicos.. El catálogo ofrece una oportunidad sin precedentes para investigar el impacto de las variantes comunes en enfermedades complejas. Además, facilita mucho el conocimiento y resumen sistemático de las asociaciones observadas. Se trata de una base de datos consistente, basado en estudios publicados, con capacidad de búsqueda y de libre acceso sobre asociaciones de SNPs y rasgos, que se integra fácilmente con otros recursos y a la que acceden científicos, médicos y otros usuarios de todo el mundo. También es uno de los mayores repositorios de estadísticas resumidas completas de todo el genoma, que los investigadores pueden enviar directamente.
En las últimas décadas se han publicado muchos estudios de investigación sobre la aplicación de GWAS para conocer la base genética de varias enfermedades neurodegenerativas. Estas patologías, como Alzheimer, Parkinson, ELA, esclerosis múltiple, etc., se caracterizan por sus complejos cuadros genéticos y regulatorios. Por ejemplo, un estudio de GWAS identificó con éxito aproximadamente 75 loci de riesgo genético para demencia por enfermedad de Alzheimer [4,5]. Otro estudio de GWAS identificó 90 señales en 78 regiones de todo el genoma incluyendo 38 nuevas señales de riesgo independientes en 37 loci para la enfermedad de Parkinson [6].
A pesar de estos buenos resultados, estamos aún lejos de una comprensión completa del estado actual de la investigación y de las tendencias futuras de desarrollo de los GWAS para este tipo de patologías. Por ello, y con el fin de aproximarse al conocimiento de las causas de estas enfermedades, se están complementando los estudios de GWAS con estudios de asociación de todo el transcriptoma (TWAS) lo que aporta más información al permitir correlacionar la base genética con aspectos funcionales y fisiológicos de estos trastornos.
Los GWAS se enfrentan a varias limitaciones ya que, como señalamos anteriormente, o no logran identificar los genes causales, o la mayoría de las variantes genéticas identificadas se asignan a regiones no codificantes o tienen un poder limitado para detectar variantes raras o señales poligénicas de pequeño efecto, particularmente en muestras de población pequeñas. Los estudios de TWAS, por el contrario, integran los datos de loci de rasgos cuantitativos (QTL) derivados de tejidos específicos lo que facilita localizar la expresión génica regulada genéticamente, en los tejidos en que se manifiesta la enfermedad. Queda mucho camino por recorrer ya que, por ejemplo, en el caso del Alzheimer, los GWAS realizados hasta el momento o son escasos o adolecen de contar con muestras de poblaciones no europeas.
Con relación a la enfermedad de Parkinson, en un estudio de GWAS que incluía cerca de 65.000 pacientes en un total de 1,8 millones de muestras control, publicado en 2015, se llegaron a identificar un total de 134 loci de riesgo en poblaciones europeas, islandesas, finlandesas y judías asquenazíes [6]. Este análisis proporciona además un análisis de seguimiento, con el fin de facilitar una medicina de precisión con el objetivo de impulsar la investigación sobre la enfermedad de Parkinson.
GWAS se ha utilizado para muchos otros caracteres relacionados con la salud. En el caso de la diabetes tipo 2 (DT2), es de destacar un meta-análisis que incluyó los datos genómicos de más de 2,5 millones de muestras genómicas individuales y entre ellas las de 428.452 afectados. Este estudio permitió identificar 1.289 señales significativas en el genoma relacionadas con un aumento del riesgo de esta patología, que se asignaron a 611 loci [7]. El estudio incluyó datos sobre la enfermedad arterial coronaria, la enfermedad arterial periférica y la nefropatía diabética terminal, y permitió relacionar la obesidad y los problemas vasculares con la progresión de la diabetes tipo 2.
Valoración bioética
Aunque los estudios GWAS mayoritariamente se han destinado al análisis de la variación genética relacionada con las enfermedades, es igualmente aplicable a cualquier tipo de caracteres cuantitativos relacionados con sistemas poligénicos. De este modo se están aplicando para caracteres como la estatura, el índice IQ, la obesidad, el color de los ojos o la piel, etc. Algunas de estas aplicaciones son cuestionables desde la perspectiva bioética por su carácter neoeugenésico, como cuando se trata de aplicarlos para hacer un diagnóstico genético preimplantacional para seleccionar determinados caracteres en embriones procedentes de la fecundación in vitro. De este modo, vimos en un artículo anterior la utilización de GWAS para el análisis de los factores que intervienen en las causas genéticas de infertilidad por inviabilidad embrionaria [8,9]. Sería igualmente contrario a la ética la aplicación del GWAS para la detección y selección de embriones en función de sus características genéticas relacionados con enfermedades u otros caracteres hereditarios. Al margen de los resultados de GWAS u otro tipo de análisis más o menos informativos sobre las características genéticas de las muestras, eliminar embriones humanos, cuya dignidad debe respetarse en toda circunstancia. no puede constituir un medio lícito que permita una aceptación ética de estas aplicaciones.
Nicolás Jouve
Catedrático Emérito de Genética de la Universidad de Alcalá
Miembro del Observatorio de Bioética
Universidad Católica de Valencia
Referencias
[1] The ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements) Project. Science. 306, 5696 (2004): 636-640. [2] The 1000 Genomes Project Consortium. An integrated map of genetic variation from 1,092 human genomes. Nature 491(2012):56–65. [3] Genomic Inequality. To successfully use a patient’s genetic makeup in a clinical setting, we must better understand the incredible diversity of human genomes. The Scientist. Dec 1 (2012). [4] [4] Andrews, S.J., Renton, A.E., Fulton-Howard, B. et al… The complex genetic architecture of Alzheimer’s disease: novel insights and future directions. EBioMedicine 90(2023):104511. [5] Bellenguez, C., Küçükali, F. Jansen, I.E. et al. New insights into the genetic etiology of Alzheimer’s disease and related dementias. Nat Genet. 54 (2022):412-436. [6] Nalls, M.A., Blauwendraat, C., Vallerga, C.L. et al. Identification of novel risk loci, causal insights, and heritable risk for Parkinson’s disease: A meta-analysis of genome-wide association studies. Lancet Neurol, 18 (2019): 1091-1102. [7] Xue, A., Wu, Y., Zhu, Z. et al. Genome-wide association analyses identify 143 risk variants and putative regulatory mechanisms for type 2 diabetes. Nat Commun 9(2018):2941. [8] Carioscia, S.A., Biddanda, A., Starostik, M.R. et al. Common variation in meiosis genes shapes human recombination and aneuploidy. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09964-2 [9] JOUVE, N. y TUDELA, J. “Un estudio sobre factores genéticos implicados en la inviabilidad embrionaria plantea el problema bioético del uso de 139.000 embriones humanos”. En Observatorio de Bioética de la Universidad Católica de Valencia, 2 de febrero de 2026.
