Un reciente estudio de la Universidad Johns Hopkins publicado en Nature, ha logrado identificar variantes genéticas maternas específicas que explican la elevada tasa de inviabilidad embrionaria y las pérdidas de embarazo por aneuploidías. Aunque el hallazgo arroja luz sobre las causas moleculares de la infertilidad mediante el análisis masivo de 139.000 embriones procedentes de fecundación in vitro, la investigación suscita una grave controversia bioética: los embriones fueron utilizados y destruidos sin la protección regulatoria habitual, al no ser considerados “participantes humanos” por los comités de revisión institucional.
A partir de los 14 días posteriores a la fecundación, comienza el período más crítico del desarrollo embrionario humano. Tras la anidación del embrión en estado de blastocisto —compuesto por un centenar de células— se inicia la organización de las capas celulares embrionarias primitivas y se activan la mayoría de los genes del genoma, con el fin de que tenga lugar la diferenciación celular y la organización de los tejidos y órganos de cada nuevo ser.
El hecho es que solo aproximadamente un 30 % de los embriones producidos mediante fecundación in vitro (FIV) e implantados en el útero superan con éxito esta etapa, y ocurre algo similar con los procedentes de una fecundación natural. Muchos embriones son expulsados o su desarrollo colapsa sin causa conocida. En un artículo anteriorhicimos referencia a los intentos de profundizar en las causas de esta gran pérdida de viabilidad embrionaria mediante la creación de embriones sintéticos, embrioides o modelos embrionarios, que tratan de sortear las limitaciones técnicas, éticas y legales para estudiar el desarrollo de los embriones humanos a partir de los 14 días.
Durante las primeras etapas del desarrollo embrionario humano se pierde, por tanto, una gran proporción de viabilidad, y no está permitido investigar sus causas ni, en consecuencia, avanzar en la investigación de este importante factor de la infertilidad humana. Si, como es bien conocido, todo el desarrollo embrionario está regulado genéticamente en el espacio y en el tiempo, deben ser causas genéticas las que expliquen la elevada pérdida de viabilidad, pero sea cual sea la explicación, el análisis debe tener en cuenta la influencia de los genes en la formación de los gametos que concurren para la formación de cada nuevo ser.
La gametogénesis humana
Antes de abordar un estudio que analiza las causas de la inviabilidad embrionaria, conviene recordar algunos aspectos elementales sobre la formación de los gametos, la formación del cigoto y las primeras fases del desarrollo embrionario.
La gametogénesis femenina, u “ovogénesis”, tiene lugar en el tejido germinal desde etapas muy tempranas del desarrollo embrionario-fetal. Una vez constituido este tejido, las células madre de los gametos inician la meiosis femenina para generar los óvulos y detienen el proceso en la profase de la primera división meiótica, en un estado denominado “dictiotena”. Permanecen en ese estado durante décadas, hasta alcanzar la madurez sexual. Llegada la pubertad, se reanuda la meiosis en el punto en que había quedado detenida y se producen los óvulos de manera asincrónica, uno por cada ciclo menstrual [1].
Por su parte, la gametogénesis masculina o “espermatogénesis” tiene lugar en el tejido germinal masculino en la fase adulta, a partir de la madurez sexual, sin interrupción temporal de la meiosis a partir de las células madre de los espermatozoides.
Es importante recordar que, durante la meiosis, los 23 pares de cromosomas (23 maternos y 23 paternos) se emparejan longitudinalmente para formar 23 bivalentes y, una vez alineadas sus cromátidas —elementos laterales de cada cromosoma—, se producen roturas e intercambios recíprocos entre regiones homólogas paternas y maternas. Este proceso se denomina “sobrecruzamiento” y da lugar a la recombinación genética, que constituye la principal fuente de variación de origen no mutacional en las especies con reproducción sexual. Los puntos de intercambio entre cromátidas, observables microscópicamente, se denominan “quiasmas”.
Tras este intercambio genético, los 46 cromosomas se coorientan y se separan en dos lotes de 23, que pasan a cada célula hija de la primera división meiótica. La segunda división meiótica implica una nueva división de cada una de estas células, de modo que a las cuatro células resultantes les corresponde un juego de 23 cromátidas. Otra diferencia entre la gametogénesis femenina y la masculina es que, en el primer caso, solo una de las cuatro células resultantes madura hasta constituir un óvulo, mientras que en el caso masculino las cuatro células dan lugar a espermatozoides funcionales.
La búsqueda de genes causantes de la inviabilidad embrionaria
Recientemente investigadores de la Universidad Johns Hopkins de New York (EE. UU.) han publicado en Nature un trabajo que trata de desvelar las causas de la elevada inviabilidad embrionaria y de la pérdida del embarazo en la reproducción humana, basado en la regulación genética durante la meiosis [2]. En este estudio se identifican variaciones genéticas específicas en genes maternos como causa de que los embriones presenten anomalías cromosómicas incompatibles con la vida.
Además, se aportan nuevas evidencias que refuerzan un conocimiento previo: la causa más importante de la inviabilidad en el desarrollo embrionario-fetal son las aneuploidías, es decir, las alteraciones en el número de cromosomas que, por exceso o defecto, llegan a reunirse en los gametos. Se estima que solo aproximadamente la mitad de las concepciones humanas sobreviven hasta el nacimiento, principalmente debido a la abundancia de aneuploidías inviables en las primeras fases de la gestación [4]. El desequilibrio en el número de cromosomas conduce a una inestabilidad genética que, en muchos casos, resulta incompatible con la vida. No siempre ocurre así, ya que existen situaciones en las que la presencia de un cromosoma de más o de menos es tolerada, aunque con consecuencias fenotípicas, como sucede en la trisomía 21, causante del síndrome de Down (2n = 47); la monosomía del par sexual, responsable del síndrome de Turner (2n = 45: 22’’ + X0); o la trisomía de este mismo par, que origina el síndrome de Klinefelter (2n = 47: 22’’ + XXY), entre otros ejemplos.
También se sabía que muchas alteraciones cromosómicas se transmiten por vía femenina y que su frecuencia aumenta con la edad materna. El trabajo al que nos referimos aporta nuevas evidencias en este sentido y demuestra, además, la influencia de un componente genético determinante de la viabilidad o inviabilidad embrionaria. Para abordar este factor, los investigadores realizaron un análisis masivo de combinaciones genéticas comunes y diferenciales en 139.000 embriones obtenidos por FIV a partir de 23.000 parejas, mediante un estudio combinado del ADN embrionario —similar al diagnóstico genético preimplantatorio (DGP)— y del ADN parental.
El análisis comparativo de los datos se llevó a cabo mediante herramientas informáticas, lo que permitió identificar asociaciones entre variantes del ADN materno y embriones que no completaban su ciclo de desarrollo, en las que estaban implicados genes mayores y marcadores moleculares del tipo SNP (polimorfismos de una sola base nucleotídica).
Los datos del DGP de los embriones procedentes de FIV ofrecen información sobre la recombinación y la incidencia de la aneuploidía al compararse con los datos parentales. De este modo, se observó que las aneuploidías implicaban en gran medida la ganancia o pérdida de cromosomas de origen materno frente a los de origen paterno.
Entre los genes mayores implicados se detectó una variante del gen SMC1B, que codifica una familia de proteínas necesarias para la cohesión de las cromátidas de los cromosomas materno y paterno, y la recombinación del ADN durante la meiosis y la mitosis. Este gen interviene en el mantenimiento de los pares de cromosomas homólogos durante la meiosis femenina mediante estructuras que los mantienen cohesionados. El deterioro de estas estructuras aumenta con el paso del tiempo, que, como queda dicho, en el caso de la gametogénesis femenina son varias décadas. Esto explicaría el aumento de la frecuencia de aneuploidías, su especial incidencia por vía materna y su relación con la edad de la madre. A mayor tiempo en el estado de profase de la primera división meiótica, mayor probabilidad de deterioro de la maquinaria molecular encargada de mantener cohesionados los pares de cromosomas.
El análisis estadístico reveló asimismo que el número de quiasmas era menor en los embriones aneuploides que en los euploides, lo que concuerda con el papel fundamental de estas estructuras en el apareamiento y la correcta segregación cromosómica.
El gen SMC1B se localiza en el cromosoma 22 humano y ya había sido identificado en ratones y otras especies [3]. Según el investigador Rajiv McCoy, coautor del trabajo: “los genes que han surgido en nuestro estudio en humanos son exactamente los mismos que los biólogos experimentales han descrito durante décadas como críticos para la recombinación y la cohesión cromosómica en organismos modelo como ratones y gusanos”.
El análisis estadístico, que confrontó los genotipos parentales con los embrionarios viables e inviables, permitió además detectar otro factor genético localizado en el cromosoma 14 humano: el gen C14orf39, responsable de una proteína meiótica situada en el elemento central del “complejo sinaptonémico”. Se trata de una estructura necesaria para el estrecho emparejamiento de los cromosomas homólogos durante la profase y para su correcta segregación al final de la primera división meiótica.
Estos hallazgos ponen de relieve el doble papel de la recombinación: por un lado, en la generación de diversidad genética y, por otro, en la garantía de la fidelidad del reparto cromosómico en la meiosis.
Los autores realizaron también un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) considerando las aneuploidías meióticas maternas que afectan a cualquier cromosoma. Identificaron entre otros, dos asociaciones significativas a nivel genómico: el SNP rs9351349, localizado en una región intergénica del cromosoma 6, y el SNP rs6006737, situado en el cromosoma 22, cuya incidencia en las muestras analizadas se asocia con tasas más bajas de recombinación femenina.
Los resultados de este trabajo conducen a la conclusión de que existen variantes de determinados genes o regiones genómicas que influyen en la estabilidad meiótica y, en consecuencia, en una constitución equilibrada del número de cromosomas de la descendencia. Por ello, los autores plantean la paradoja evolutiva de la elevada incidencia de aneuploidías en la reproducción humana. Dada la gravedad de sus efectos, cabría esperar que la selección natural hubiera eliminado las combinaciones alélicas responsables de esta inestabilidad en el transcurso de las generaciones. Sin embargo, los autores especulan sobre las razones de esta paradoja, difícil de explicar desde una perspectiva evolutiva, y señalan la ausencia de asociación entre las variantes de riesgo de aneuploidía y los fenotipos de fertilidad, como el número de hijos nacidos vivos o la infertilidad.
Finalmente, cabe destacar que uno de los aspectos más positivos del hallazgo de genes implicados en cualquier manifestación fenotípica —y en este caso en la incidencia de las aneuploidías como causa de inviabilidad embrionaria— es la posibilidad de buscar soluciones mediante fármacos que actúen sobre los mecanismos moleculares responsables de dichas alteraciones.
Valoración bioética
La investigación que ahora analizamos no cumplía los requisitos para ser considerada una investigación con participantes humanos, ya que, según consta en su publicación, “no obtiene información ni bioespecímenes mediante la intervención o interacción con un participante humano”, y, por lo tanto, no requería su aprobación regulada a nivel federal según la Junta de Revisión Institucional (JRI) de la Universidad Johns Hopkins.
Pero, como se ha explicado, en ella estaban involucrados 139.000 embriones humanos, obtenidos por Fecundación in vitro (FIV) a partir de 23.000 parejas.
La gran mayoría de estos embriones proceden de excedentes de las técnicas de reproducción asistida, es decir, embriones no implantados que, o se criopreservan o se eliminan como consecuencia de presentar alguna anomalía.
El estudio no hace referencia al destino de estos embriones, aunque es su destrucción en la mayoría de los casos.
La Junta Institucional de la Universidad Johns Hopkins considera que los más de 130.000 embriones humanos utilizados y descartados -destruidos- en el estudio no constituyen “participantes humanos”, y no requieren una intervención regulatoria del mencionado comité.
La naturaleza humana del embriónconstituye hoy una evidencia científica que ningún experto cuestiona. Sin embargo, se sigue actuando sobre el embrión humano como si no lo fuera, como si se tratara de un preembrión, concepto obsoleto y superado, propuesto en los años ochenta del siglo pasado.
La investigación orientada a identificar causas genéticas que puedan ayudar a abordar casos de infertilidad por trasladar anomalías cromosómicas en los embriones concebidos se plantea, a priori, como un objetivo lícito.
Pero los medios que deban emplearse en este tipo de investigación deben ser evaluados bioéticamente también, para poder conferir o no licitud ética a todo el proceso.
Sacrificar más 130.000 embriones humanos tras su diagnóstico genético en el que se busca establecer alguna correlación con la información obtenida del genoma parental, nunca puede constituir un medio lícito que permita aceptar bioéticamente una investigación de estas características.
Que en el mismo trabajo de hable de embriones humanos, para después justificar la no necesidad de someterse a una validación ética por no incluir participantes humanos parece inaceptable para una entidad como la Universidad Johns Hopkins, así como para una revista como Nature, que también debería velar por la eticidad de las investigaciones que publica.
En anteriores ocasioneshemos subrayado la necesidad de incluir criterios éticos estrictos cuando se ensaya con embriones humanos, cuya dignidad debe respetarse en toda circunstancia.
Nicolás Jouve
Catedrático Emérito de Genética de la Universidad de Alcalá
Miembro del Observatorio de Bioética
Julio Tudela
Director Observatorio de Bioética
Instituto Ciencias de la Vida
Universidad Católica de Valencia
Referencias
[1] Bata OY, Kono T. Maternal primary imprinting is established at a specific time for each gene throughout oocyte growth. J. Biol. Chem. 277 (2002): 5285–5289. [2] Carioscia, S.A., Biddanda, A., Starostik, M.R. et al.Common variation in meiosis genes shapes human recombination and aneuploidy. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09964-2
[3] Hodges CA, Revenkova E, Jessberger R, Hassold TJ, Hunt PA. SMC1-beta-deficient female mice provide evidence that cohesins are a missing link in age-related nondisjunction. Nat. Genet. 37 (2005): 1351–1355. [4] McCoy RC, Summers MC, McCollin A, et al. Meiotic and mitotic aneuploidies drive arrest of in vitro fertilized human preimplantation embryos. Genome Med. 15 (2023): 77.
