Es sobradamente conocido que el síndrome de Down (SD) se origina por alteraciones en el cromosoma 21, trisomía en la gran mayoría de los casos. A nivel fenotípico tiene múltiples manifestaciones anatómicas, fisiológicas y neurofuncionales, entre las que destaca el retraso mental. Debido a su origen genético, multigénico¹, no tiene cura y las medidas terapéuticas habituales sólo pueden paliar en parte las deficiencias de los pacientes. Aunque no hay aún ningún tratamiento específico encaminado a mejorar la capacidad de las personas con SD, se comprobó hace algunos años que el tratamiento con galato de epigalocatequina, un producto natural presente en algunos vegetales, mejora algunos déficits cognitivos en modelos animales de SD y en ensayos clínicos preliminares realizados con pacientes humanos de SD¹. El galato de epigalocatequina es un potente inhibidor de una enzima codificada por el gen DYRK1A, presente en el cromosoma 21 humano. La trisomía de ese cromosoma causa una elevación del nivel de la enzima, que se considera responsable de, al menos, varios de los defectos cognitivos asociados al SD. Los resultados del primer ensayo clínico en fase 2 se publicaron en 2016². El ensayo clínico más reciente es el realizado por el grupo PERSEUS, en el que participan el Hospital del Mar (Barcelona), el Hospital Universitario Sant Joan (Reus), el Hospital del Niño Jesús (Madrid), el Instituto Hispalense de Pediatría (Sevilla), la Universidad de Cantabria, el Hospital Marqués de Valdecilla (Santander) y el Institut Jérôme Lejeune (París). En el estudio, publicado en 2022, se concluyó que, aunque el compuesto es bien tolerado y tiene algunos efectos beneficiosos sobre la capacidad cognitiva de adultos, su administración no presentaba ventajas en pacientes de SD3.

Los resultados negativos de los ensayos comentados no deben hacer perder la esperanza de llegar a encontrar un tratamiento eficaz para paliar, siquiera sea parcialmente, las deficiencias producidas por el SD. Antes, al contrario, deben servir para mantener esa esperanza, toda vez que hay grupos de investigadores afanados en encontrar un tratamiento farmacológico del SD. En esta línea, cabe mencionar dos investigaciones recientes. En ambos casos se han utilizado modelos animales de SD, ratones Ts65Dn o ratones Dp(16)¹Yey que poseen tres copias de la mayoría de los genes ortólogos² a los genes del cromosoma 21 humano. Ambos tipos de ratones se han obtenido mediante técnicas de ingeniería genética y su comportamiento reproduce muchas de las deficiencias asociadas con el SD humano.

En la primera investigación, publicada en 2022 y realizada por un equipo que reunía investigadores de 18 centros de Francia, Suiza, España y Alemania, se estudiaron las consecuencias del tratamiento con la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)4. La función primaria de la hormona, que se sintetiza fundamentalmente en neuronas del hipotálamo y se segrega de forma pulsátil, está relacionada con la reproducción. Pero también se sintetiza en áreas extrahipotalámicas, por lo que puede intervenir en otros procesos cerebrales5. Basándose en estos y otros datos semejantes, los autores de la investigación comprobaron que la pérdida de la capacidad olfativa y cognitiva de ratones Ts65Dn está relacionada con la disminución de la síntesis y secreción de GnRH y que, al restablecer, por diferentes métodos, los niveles de la hormona, se mejoran las deficiencias antedichas. Más aún, los autores de la investigación realizaron un estudio piloto con 7 hombres adultos con SD a los que suministraron de forma pulsátil la hormona y observaron también una mejora en sus deficiencias cognitivas4 .

La segunda investigación es mucho más reciente –se ha publicado el pasado 13 de mayo– y presenta importantes rasgos novedosos6. Se ha realizado por un equipo de 12 científicos pertenecientes a 5 centros de investigación franceses, liderado por Nathalie Janel. Han utilizado ratones Dp(16)1Yey y el compuesto ensayado ha sido el factor de preimplantación PIF, un péptido de origen embrionario, cuya función primaria es proteger a los embriones frente a distintas agresiones, como el estrés oxidativo, durante la gestación. Pero, además, exhibe funciones neuroprotectivas7, por lo que el grupo de Janel adoptó este péptido como objeto de sus ensayos. Lo novedoso de la investigación es que, teniendo en cuenta que en el SD las alteraciones neurofuncionales comienzan durante la gestación, el péptido se administró a hembras gestantes desde el día 14 tras el coito3  hasta el momento del destete de las crías.

El tratamiento no tiene efectos negativos sobre las madres ni sobre la supervivencia de las crías. Con un número suficiente de animales para que los resultados fueran estadísticamente significativos, el grupo liderado por Janel administró PIF a una serie de hembras gestantes, mientras que otra serie de animales recibió un tratamiento de control sin PIF. Para evaluar los efectos del tratamiento sobre la capacidad cognitiva de los ratones, se llevaron a cabo varias determinaciones: capacidad de comunicación, mediante el estudio de la vocalización ultrasónica4; conducta social, estimada por el reconocimiento olfativo de su nido después de haber sido separados de él; memoria espacial, valorada en un laberinto. La investigación incluyó estudios moleculares, como el cambio en la expresión de genes asociados con la apoptosis5, marcadores de neurogénesis y proinflamatorios y se completó con el análisis inmunohistoquímico de la neurogénesis.

Mientras que los ratones Dp(16)1Yey presentaban deficiencias en todos los parámetros analizados –mimetizando en cierto modo las presentes en pacientes de SD– en todos los casos, el tratamiento con PIF consiguió mejorar esas deficiencias, mejora que se observa en las crías desde los 7 días hasta la edad adulta.

Los resultados comentados, especialmente los de las investigaciones con GnRH y PIF, abren una puerta de esperanza al futuro de los pacientes de SD. Por supuesto, estos datos, preclínicos o incluso a nivel de ciencia básica, son sólo un punto de partida de un largo recorrido, que requerirá más investigación preclínica y, en su caso, los ensayos clínicos pertinentes. Lógicamente, todo ese panorama implica que es prematuro decir que las deficiencias causadas por el SD podrán tratarse farmacológicamente: no sería admisible desde un punto de vista ético crear falsas esperanzas, como si la solución estuviera a la vuelta de la esquina. Pero sí es posible mirar al futuro con esperanza, con la esperanza incluso de que, una vez diagnosticado el SD en un feto, pueda la madre someterse a un tratamiento que mejorará las condiciones de vida de su hijo. Y, por supuesto, hay esperanza de que, gracias al desarrollo de la investigación y del paralelo rearme moral necesario, se reduzca, e incluso se anule, el número de abortos provocados tras un diagnóstico prenatal de SD.

 

Luis Franco

Miembro de número de la Real Academia de Ciencias de España

y de la Real Academia de Medicina de la Comunidad Valenciana

Miembro del Observatorio de Bioética

 

REFERENCIAS

  1. De la Torre, R.; De Sola, S.; Pons, M.; Duchon, A.; de Lagran, M.M.; Farré, M.; Fitó, M.; Benejam, B.; Langohr, K.; Rodriguez, J.; et al. Epigallocatechin-3-Gallate, a DYRK1A Inhibitor, Rescues Cognitive Deficits in Down Syndrome Mouse Models and in Humans. Molecular Nutrition and Food Research 2014, 58, 278–288, doi:10.1002/mnfr.201300325.
  2. de la Torre, R.; de Sola, S.; Hernandez, G.; Farré, M.; Pujol, J.; Rodriguez, J.; Espadaler, J.M.; Langohr, K.; Cuenca-Royo, A.; Principe, A.; et al. Safety and Efficacy of Cognitive Training plus Epigallocatechin-3-Gallate in Young Adults with Down’s Syndrome (TESDAD): A Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled, Phase 2 Trial. The Lancet Neurology 2016, 15, 801–810, doi:10.1016/S1474-4422(16)30034-5.
  3. Cieuta-Walti, C.; Cuenca-Royo, A.; Langohr, K.; Rakic, C.; López-Vílchez, M.Á.; Lirio, J.; González-Lamuño Leguina, D.; González, T.B.; García, J.G.; Roure, M.R.; et al. Safety and Preliminary Efficacy on Cognitive Performance and Adaptive Functionality of Epigallocatechin Gallate (EGCG) in Children with Down Syndrome. A Randomized Phase Ib Clinical Trial (PERSEUS Study). Genetics in Medicine 2022, 24, 2004–2013, doi:10.1016/j.gim.2022.06.011.
  4. Manfredi-Lozano, M.; Leysen, V.; Adamo, M.; Paiva, I.; Rovera, R.; Pignat, J.M.; Timzoura, F.E.; Candlish, M.; Eddarkaoui, S.; Malone, S.A.; et al. GnRH Replacement Rescues Cognition in Down Syndrome. Science 2022, 377, eabq4515, doi:10.1126/science.abq4515.
  5. Skrapits, K.; Sárvári, M.; Farkas, I.; Göcz, B.; Takács, S.; Rumpler, É.; Váczi, V.; Vastagh, C.; Rácz, G.; Matolcsy, A.; et al. The Cryptic Gonadotropin-Releasing Hormone Neuronal System of Human Basal Ganglia. eLife 2021, 10, e67714, doi:10.7554/eLife.67714.
  6. Moreau, M.; Dard, R.; Madani, A.; Kandiah, J.; Kassis, N.; Ziga, J.; Castiglione, H.; Day, S.; Bourgeois, T.; Matrot, B.; et al. Prenatal Treatment with Preimplantation Factor Improves Early Postnatal Neurogenesis and Cognitive Impairments in a Mouse Model of Down Syndrome. Cell and Molecular Life Sciences 2024, 81, 215, doi:10.1007/s00018-024-05245-9.
  7. Mueller, M.; Schoeberlein, A.; Zhou, J.; Joerger-Messerli, M.; Oppliger, B.; Reinhart, U.; Bordey, A.; Surbek, D.; Barnea, E.R.; Huang, Y.; et al. PreImplantation Factor Bolsters Neuroprotection via Modulating Protein Kinase A and Protein Kinase C Signaling. Cell Death and Differentiation 2015, 22, 2078–2086, doi:10.1038/cdd.2015.55.

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[1] Un trastorno genético se dice que es multigénico cuando está causado por anomalías en varios genes.

[2] El Vocabulario Científico y Técnico de la Real Academia de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales de España define ortología como: “Homología en la que las entidades biológicas relacionadas, generalmente secuencias de ácidos nucleicos o de proteínas, proceden de distintas especies que derivan de una especie ancestral común”.

[3] En ratones, la gestación dura 20 días. Las crías se destetan cuando tienen 21 días, alcanzan la pubertad a los 40-50 días y, a partir de los 2 meses se les puede considerar adultos.

[4] Los ratones y otros roedores son capaces de emitir ultrasonidos, no perceptibles por el oído humano, que sirven como medio de comunicación en circunstancias de cierto riesgo, como, por ejemplo, cuando las crías se separan de sus madres.

[5] La apoptosis, muerte celular programada, es un proceso que los organismos emplean para destruir células dañadas. En el SD, el descontrol de la apoptosis conduce a la pérdida de neuronas.

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