El conocido investigador español Juan Carlos Izpisúa ha dirigido una investigación publicada recientemente en Cell Reports, en la que los científicos han conseguido regenerar tejido hepático en ratones reprogramando células del hígado hacia estados anteriores del desarrollo.
Los mamíferos tienen una capacidad regenerativa limitada, mientras que otros vertebrados, como los peces y las salamandras, pueden regenerar sus órganos de manera eficiente. La regeneración en estas especies depende de dos eventos sucesivos: la desdiferenciación o reprogramación celular, una especie de rejuvenecimiento de las células hacia una forma más parecida a la embrionaria que a la adulta, y la posterior proliferación de las células, cuya multiplicación regenera el tejido dañado. Conseguir esta capacidad en mamíferos podría representar una vía para mejorar la regeneración de tejidos dañados en el ser humano.
La nueva técnica “hace que el hígado se regenere más eficientemente y más rápidamente que los animales control e impide la cirrosis y la muerte», señala Izpisúa en declaraciones a Diario Médico, y avanza que «nuestros hallazgos podrían conducir al desarrollo de nuevas terapias para tratar enfermedades del hígado como infecciones víricas, cánceres, enfermedades genéticas del hígado o enfermedades metabólicas, como la esteatosis hepática. Esta última es, con mucho, la de mayor prevalencia en el mundo occidental. Es la causa más común de enfermedades hepáticas en las poblaciones occidentales y se está convirtiendo rápidamente en la principal razón para los trasplantes de hígado».
Para conseguir la reprogramación de las células del hígado in vivo, es decir, en el propio cuerpo de los ratones, los investigadores generaron un modelo de ratón modificado genéticamente para producir de forma transitoria y en el hígado cuatro moléculas propias del desarrollo embrionario, conocidas como los cuatro factores de Yamanaka, en honor al investigador japonés que desarrolló la técnica de la reprogramación celular.
La expresión transitoria in vivo de estos cuatro factores lograba la reprogramación parcial de los hepatocitos adultos a un estado progenitor y una posterior proliferación celular, mejorando la capacidad regenerativa del hígado. «La reprogramación parcial rejuvenece las células del hígado, que, por lo tanto, se regenera mejor y más rápido», explica Izpisúa.
Para el estudio, los ratones fueron expuestos a compuestos que inducen cirrosis, es decir, la deformación global de la estructura interna del hígado por la acumulación de tejido cicatricial no funcional en el órgano. En la investigación llevada a cabo, el tratamiento de reprogramación celular consiguió contrarrestar la insuficiencia hepática en los ratones, regenerando el tejido hepático y evitando la muerte de los animales tratados.
Estos avances resultan prometedores en el campo de la medicina regenerativa. No obstante, la técnica no está lista para ser aplicada a seres humanos, ya que todavía quedan muchas preguntas por resolver en cuanto a la seguridad del tratamiento a largo plazo y los mecanismos biológicos implicados en la regeneración de tejidos.
Uno de los problemas asociados a la reprogramación celular es la formación de tumores causada por un crecimiento celular descontrolado. En el estudio que aquí comentamos, los investigadores evitaron este efecto indeseado gracias a la expresión de los factores de Yamanaka durante solo un día. «Nuestro protocolo no conlleva una división celular aberrante y no produce tumores», apunta Izpisúa, aunque en el artículo los científicos reconocen que la salud de los ratones se monitoreó durante un periodo de nueve meses, y que estudios adicionales deberán comprobar la seguridad a largo plazo.
Por otra parte, aún no están claros los mecanismos que producen la regeneración tisular exitosa. En su artículo, los investigadores sugieren que puede deberse a la acción de un gen denominado Top2a, puesto que su actividad se veía incrementada tras la administración de los factores de Yamanaka.
Otra cuestión a resolver es cómo las células reprogramadas contribuyen a la mejora de la regeneración del hígado. Para ello, estudios futuros deberán investigar la trayectoria de estas células in vivo y realizar análisis celulares profundos.
Finalmente, queda por averiguar la utilidad de la técnica frente a otras patologías del hígado, como la fibrosis hepática o el hígado graso no alcohólico.
Si todos estos interrogantes se resuelven, la regeneración de tejido hepático dañado podría ser una realidad en el futuro, probablemente acompañada de posibilidades similares para la cura de otros órganos.
Lucía Gómez Tatay
Observatorio de Bioética
Instituto Ciencias de la Vida
Universidad Católica de Valencia
