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Un estudio confirma riesgos asociados a las técnicas para evitar la transmisión de enfermedades mitocondriales de madres a hijos

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Un estudio confirma riesgos asociados a las técnicas para evitar la transmisión de enfermedades mitocondriales de madres a hijos
04 abril
10:27 2022

La mezcla del ADN mitocondrial de la madre y de la donante puede tener efectos perjudiciales a largo y medio plazo, advierte una investigación publicada en Circulation.

El estudio ha sido realizado por un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III de Madrid (CNIC), en colaboración con otros centros de investigación, entre los que se encuentran el CIC biomaGUNE, el Ciber de Enfermedades Respiratorias (CIBERES) y el Ciber de Enfermedades Cardiovasculares (CiberCV). Esta investigación viene a confirmar los riesgos que ya se sospechaban sobre las llamadas técnicas de transferencia o reemplazo mitocondrial, que utilizan mitocondrias de una mujer donante para evitar que las mujeres con una patología en sus mitocondrias transmitan la enfermedad a sus hijos (ver más AQUÍ).

¿Qué son las técnicas de reemplazo mitocondrial?

Las mitocondrias son unos pequeños orgánulos que se encuentran en gran número en el interior de nuestras células y son indispensables para generar la energía que necesitamos para funcionar. Estos orgánulos presentan una peculiaridad: tienen su propio ADN, el ADN mitocondrial (ADNmt). La mitocondria funciona en parte gracias a este ADN, pero también necesita de multitud de genes que se encuentran en el ADN del núcleo celular (ADNn). Por esa razón, distintas mutaciones en los dos genomas pueden acabar produciendo una enfermedad mitocondrial, que pueden ser muy graves e incluso mortales. Las mitocondrias son heredadas exclusivamente de nuestras madres. Generalmente, todas las copias de ADNmt en una célula son idénticas, lo que se denomina homoplasmia. En cambio, cuando hay alguna mutación en el ADNmt encontramos una mezcla de ADNmt sano y ADNmt mutado, lo que se denomina heteroplasmia. La proporción entre los dos ADN mitocondriales, el sano y el mutado, es lo que determinará que se manifieste o no la enfermedad.

Como las enfermedades mitocondriales no tienen cura, se han ido desarrollando una serie de técnicas asociadas con la fecundación in vitro para sustituir las mitocondrias de las madres enfermas por mitocondrias de donante sana, lo que evitaría que los hijos hereden la enfermedad (ver más AQUÍ). Además, estas técnicas pueden emplearse en algunos casos de infertilidad, como una forma de rejuvenecer los ovocitos de mujeres infértiles aportando mitocondrias y otros componentes celulares de ovocitos de donantes jóvenes y sanas. Los riesgos de estas técnicas para los hijos resultantes, hacen que solo unos pocos países permitan su uso, entre ellos Reino Unido.

Las técnicas de reemplazo mitocondrial pueden llevarse a cabo por dos procedimientos distintos: la transferencia del huso materno (MST, por sus siglas en inglés) y la transferencia pronuclear (PNT, por sus siglas en inglés). En la MST, el material genético nuclear se extrae de los ovocitos de la mujer con enfermedad mitocondrial (o infértil) y se transfiere a ovocitos de donante a los que se les ha extraído su material genético nuclear. Luego, los ovocitos resultantes se fertilizan con esperma para crear embriones. En la PNT, los ovocitos con mitocondrias alteradas  se fertilizan in vitro para crear cigotos, embriones unicelulares de los que se extraerá su material genético nuclear para ser transferido a otros embriones libres de la alteración mitocondrial, generados con ovocitos y esperma donados. Como comentaremos más adelante, a nivel ético esta segunda técnica es mucho más problemática que la primera, ya que se precisa de la creación y posterior destrucción de un embrión por cada embrión a producir. En la MST, en cambio, se manipulan gametos antes de la fecundación, aunque es cierto que posteriormente se realiza fecundación in vitro. Ya han nacido varios niños mediante estos procedimientos.

Otra técnica, llamada transferencia citoplasmática, surgió con anterioridad, en los años noventa, para tratar la infertilidad. Consiste en transferir parte del citoplasma de ovocitos de donantes jóvenes a ovocitos de mujeres infértiles, con la intención de “rejuvenecerlos”. Han nacido al menos 30 niños fruto de esta técnica, pero algunos problemas de seguridad graves llevaron a la FDA estadounidense a prohibirla en 2001. Sin embargo, sí se ofrece en otros países, como India, República Turca del Norte de Chipre, Ucrania, Armenia, Georgia, Israel, Turquía, Tailandia, Singapur, Alemania y Austria.

Por otra parte, se están desarrollando en la actualidad abordajes que implican el trasplante de mitocondrias aisladas a individuos con alguna patología relacionada, lo que no se limitaría a una prevención de la transmisión, sino que constituye un abordaje verdaderamente terapéutico.

¿Qué resultados arroja el nuevo estudio?

“La razón por la cual la naturaleza ha elegido que el ADNmt solo se transmita por un progenitor representa una pregunta biológica relevante todavía por esclarecer, pero que hasta ahora no presentaba implicaciones en el ámbito de la salud”, asegura la Dra. Ana Victoria Lechuga-Vieco, primera firmante del artículo. “Sin embargo, las nuevas terapias médicas pueden romper esa barrera biológica y generar, voluntaria o involuntariamente, mezclas de ADNmt procedentes de más de un individuo”, advierte esta investigadora. (Fuente: CNIC).

Efectivamente, las técnicas de reemplazo mitocondrial no consiguen eliminar del todo el ADNmt materno, de manera que se obtiene una mezcla de dos ADNmt, el materno y el de la donante. Esta situación se denomina heteroplasmia divergente de ADNmt no patológica (DNPH, por sus siglas en inglés). La investigación que comentamos parte de la hipótesis de que la DNPH es desadaptativa y, por lo general, la célula la previene.

Para probar esta hipótesis los científicos diseñaron ratones DNPH, es decir, ratones en los que se obtuvo la mezcla de ADNmt materno y de donante. El estudio de estos ratones a lo largo de su vida mostró que la mayoría de las células rechazaban tener las dos variantes mitocondriales y eliminaban uno de los dos ADNmt. Sin embargo, algunos órganos tan importantes como el corazón, el pulmón, el músculo esquelético y el ojo eran incapaces de hacerlo. Por ello, en su artículo los investigadores afirman que “la DNPH afecta la función mitocondrial, con profundas consecuencias en tejidos críticos que no pueden resolver la heteroplasmia, particularmente en el músculo cardíaco y esquelético. El estrés metabólico progresivo en estos tejidos conduce a una patología grave en la edad adulta, que incluye hipertensión pulmonar e insuficiencia cardíaca, desgaste del músculo esquelético, fragilidad y muerte prematura”.

Un hallazgo adicional de gran relevancia es que la gravedad de los síntomas está fuertemente modulada por el contexto nuclear, es decir, que la interacción núcleo-mitocondria va a ser determinante en la eficacia de las técnicas. Publicaciones anteriores ya habían llamado la atención sobre este riesgo, que ahora se confirma.

Para el Dr. José Antonio Enríquez, líder de la investigación y director del laboratorio de Genética Funcional del Sistema de Fosforilación Oxidativa (GENOXPHOS) del CNIC, la información es especialmente relevante para el campo de las terapias de transferencia mitocondrial de donantes, debido a que, en el trabajo, “se ha visto que los animales aparentemente sanos en su etapa juvenil sufrían a largo plazo fallo cardiaco, hipertensión pulmonar, pérdida de masa muscular, fragilidad y muerte prematura. […] Los órganos que eran capaces de eliminar una de las dos variantes de ADNmt, como el hígado, recuperaban su metabolismo mitocondrial y salud celular, pero los que no, se deterioraban progresivamente con la edad de los animales”, recalca el Dr. Enríquez.

El trabajo muestra además que las células receptoras tienen una gran capacidad para seleccionar y amplificar el ADNmt preexistente, que inicialmente puede ser indetectable. “El mismo problema surge cuando se realiza el rejuvenecimiento de ovocitos mediante inyección de citoplasma de donantes”, advierte el Dr. Enríquez. Asimismo, añade el investigador del CNIC, “puede surgir un riesgo similar con las terapias que utilizan mitocondrias purificadas de un donante para células dañadas en el caso de enfermedades cardiopulmonares o neurológicas” (Fuente: CNIC).

¿Qué se concluye de estos resultados?

Las conclusiones del artículo vienen dadas en forma de recomendación: “Las intervenciones médicas que pueden generar DNPH deben abordar las posibles incompatibilidades entre el ADNmt del donante y del receptor”.

De la misma forma que en las transfusiones de sangre o en los trasplantes de órganos se debe vigilar la compatibilidad entre donante y receptor, el Dr. Enríquez recomienda que cualquier estrategia terapéutica que pueda suponer la mezcla de ADN mitocondrial sano de dos individuos debería “asegurar la compatibilidad de genomas mitocondriales entre el donante y del receptor”.

El 100% de compatibilidad se podría lograr si la donante estuviera relacionada por línea materna con la receptora, pero en este caso lo más probable es que también la donante presentara la mutación mitocondrial. Aunque no fuera así, no hay que olvidar que permanecería parte del ADNmt materno y que en muchos tejidos este proliferaría sobre el ADNmt de la donante.

Valoración bioética

Desde la bioética, los riesgos de seguridad no son el único problema que plantean las técnicas de reemplazo mitocondrial. Una importante cuestión es la destrucción de embriones humanos. Particularmente, la PNT implica generar para su posterior destrucción un embrión por cada embrión sano buscado. La MST no Solo el 32% da en embarazo 68% de embriones se descartanimplica directamente la destrucción de embriones, pero lo cierto es que actualmente obliga a recurrir a las técnicas de fecundación in vitro, con la selección y descarte de embriones asociada. Otras dificultades bioéticas surgen de la vinculación genética con la donante y sus posibles implicaciones o la cuestión de la pendiente resbaladiza respecto a la modificación genética germinal.

Pero cuando ni siquiera los problemas de seguridad están resueltos, es necesario insistir en que la aplicación de estas técnicas en el ser humano es absolutamente prematura e irresponsable. Contra esto podría argumentarse que no es necesario reducir los riesgos a cero, sino que bastaría con un balance riesgo-beneficio favorable. No obstante, a nuestro juicio el argumento del balance riesgo-beneficio no aplicaría en este tipo de técnicas, ya que no constituyen una terapia en sí mismas, sino una opción reproductiva. Es decir, no se trata de curar a un paciente, sino de que mujeres infértiles o cuyo ADNmt presenta una mutación puedan tener hijos genéticamente relacionados y sanos. El beneficio sería para la madre y el riesgo para el futuro hijo, y ambos son de una índole tan diversa (satisfacer el deseo de ser madre y serlo de un hijo sano frente a problemas de salud en el hijo como los descritos en el trabajo aquí comentado) que no pueden comparase.

 

Artículo comentado: Lechuga-Vieco, A. V., Latorre-Pellicer, A., Calvo, E., Torroja, C., Pellico, J., Acín-Pérez, R., García-Gil, M. L., Santos, A., Bagwan, N., Bonzon-Kulichenko, E., Magni, R., Benito, M., Justo-Méndez, R., Simon, A. K., Sánchez-Cabo, F., Vázquez, J., Ruíz-Cabello, J., & Enríquez, J. A. (s. f.). Heteroplasmy of Wild Type Mitochondrial DNA Variants in Mice Causes Metabolic Heart Disease With Pulmonary Hypertension and Frailty. Circulation, 0(0) [Ahead of Print]. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056286

 

    

Lucía Gómez Tatay

Julio Tudela Cuenca

Observatorio de Bioética

Instituto Ciencias de la Vida

Universidad Católica de Valencia

 

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