El transexualismo se considera, desde el punto de vista académico, un trastorno de identidad de género (clasificación del DSM V). Así mismo, la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-11) incluye el transexualismo dentro del capítulo “Condiciones relacionadas con la salud sexual/Discordancia de género”. Así pues, no se considera un síndrome como tal, entendiendo éste como un conjunto de síntomas característicos de una enfermedad.

La etiología del transexualismo es todavía, hoy en día, desconocida. Se ha postulado la existencia de posibles factores biológicos y psicológicos que podrían explicar este fenómeno. Al igual que ocurre en otros trastornos, el transexualismo podría tener un origen multifactorial. A partir de una posible base genética de susceptibilidad, diversos factores neurológicos, endocrinológicos, psicológicos y ambientales, y muchos todavía por descubrir, podrían modular el microambiente celular a nivel molecular, favoreciendo el desarrollo de una identidad de género atípica, que podría iniciarse en algunos casos ya incluso durante el desarrollo embrionario o fetal y que podría continuar durante la infancia y la adolescencia. En otros la aparición de la disforia de género puede ser tardía, no pudiéndose establecer una relación clara con causas genéticas o endocrinas.

No existe un conocimiento adecuado acerca de si transexualismo, o deseo de realizar una transición hacia el fenotipo sexual correspondiente al del sexo biológico opuesto, y transgénero o tendencia a adoptar conductas propias del sexo biológico opuesto, pero sin intención de modificar el fenotipo sexual, tienen origen en las mismas causas dado que la etiología de ambos no está bien establecida. Sin embargo, se podría aventurar, que al igual que ocurre en muchos trastornos de origen genético, o al menos con un mismo genotipo poligénico, éste puede dar lugar a fenotipos distintos, existiendo un gran abanico en cuanto a la expresividad clínica que incluye distintas formas en que se puede expresar un mismo trastorno. Los mecanismos epigenéticos, dependientes de factores ambientales entre otros, son decisivos en la expresión de muchos genes, y pueden estar detrás de este fenómeno. Esto dificulta aún más establecer una correlación clara entre genética y disforia de género.

La falta de una explicación satisfactoria para la aparición del transexualismo hace necesaria una labor científica de investigación centrada en las bases fisiopatológicas de este trastorno que ayude a entender mejor su etiología.

La influencia hormonal, determinante del fenotipo sexual, puede verse alterada durante el desarrollo fetal, bien por patologías del propio feto o de la madre gestante que, por alguna disfunción endocrina puede producir niveles hormonales alterados que pueden afectar al desarrollo de los caracteres sexuales en el feto. Las anomalías genéticas en el feto pueden inducir distintas patologías que afecten al desarrollo de los órganos sexuales o a los receptores de ciertas hormonas, comprometiendo su funcionalidad. Pero estos casos, definidos como “Desórdenes del desarrollo sexual” (DSD por sus siglas en inglés) son raros (4.5 casos por 100.000), no explicando la mayoría de los casos de disforia de género relacionados con la transexualidad. Los factores ambientales y las experiencias previas pueden desempeñar un importante factor desencadenante en estos casos. La calificación de la transexualidad como un trastorno ha ido modificándose con el tiempo para evitar el estigma social de los trastornos psiquiátricos. No obstante, sigue figurando en los dos manuales que recogen los trastornos psiquiátricos (DSM5) y las enfermedades (CIE-11).