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Se revisan los datos de las experiencias de los bebés chinos genéticamente modificados

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Se revisan los datos de las experiencias de los bebés chinos genéticamente modificados
02 agosto
09:18 2019

En noviembre de 2018 Jiankui He anunció que, fruto de sus experimentaciones, habían nacido en China las primeras bebés modificadas genéticamente (ver AQUÍ). Aunque los detalles de tales experimentos no han sido publicados, y seguramente nunca lo serán, pues no cuentan con la necesaria aprobación de un comité bioético, Jiankui participó con una presentación sobre estas experiencias en la segunda Cumbre Mundial sobre Edición Genética en Humanos (ver más AQUÍ). Un artículo publicado en Plos Biology analiza los datos presentados por Jiankui en este congreso, concluyendo que “el diseño experimental y los datos presentados en la cumbre, revelaron una mala conducta grave tanto a nivel científico como ético”.

En primer lugar, se critica el razonamiento general, basado en la edición del gen CCR5 para prevenir la infección por VIH en los bebés, cuyo padre es portador de virus. Los investigadores observan la futilidad del tratamiento, ya comentada por diversos expertos con anterioridad, puesto que la edición de genes en embriones es completamente innecesaria para prevenir la transmisión del VIH paterno al feto[1], pues “es posible que un padre VIH positivo genere bebés sanos utilizando la Tecnología de Reproducción Asistida (ART), con un índice de éxito extraordinariamente alto”. Además, incluso aunque la modificación fuera perfecta, no las inmunizaría con un 100% de seguridad frente al VIH[2]. De esta manera, una primera consideración es que en este caso la modificación no proporciona apenas beneficios para los bebés.

Por otro lado, se observa que la modificación llevada a cabo presenta, en cambio, riesgos potencialmente graves en múltiples frentes. La modificación consistía en cambiar el alelo del gen CCR5 de los embriones por el alelo CCR5Δ32, que está presente de forma natural en ciertas poblaciones europeas. Aunque las personas que tienen este están en general sanas, los investigadores apuntan que su presencia en poblaciones no europeas es muy rara, y que no se ha identificado ningún mutante homocigoto en las poblaciones chinas[3], lo que dificulta la predicción sobre el riesgo de introducir el alelo CCR5Δ32 en individuos con un fondo genético chino. Además, recientemente se ha asociado esta variante genética con una disminución de la esperanza de vida[4], entre otros posibles efectos negativos[5].

A continuación, y aquí radica la principal novedad del informe, los autores analizan los datos presentados por Jankui en el congreso mencionado, encontrando que para varios datos faltaron detalles importantes y observando diversas deficiencias en el enfoque experimental, entre las que destacan las siguientes:

1) La evaluación de las posibles consecuencias genéticas, fisiológicas o de comportamiento indeseables se llevó a cabo mediante la inactivación del gen CCR5 en ratones (ratones knockout, KO), pero los críticos, exponen que se realizaron escasas pruebas y que en números de muestras más elevados serían necesarios para obtener resultados significativos, añadiendo que se omitió la literatura disponible, que avala que los ratones CCR5 KO tienen mayores riesgos de contraer diversas infecciones virales[6],[7],[8].

2) Jiankui y su equipo diseñaron múltiples ARN guía y probaron su eficacia en líneas celulares humanas y embriones de mono. El sistema de edición genética CRISPR consta de dos componentes el ARN guía, que señala el punto del genoma que se quiere modificar, y la enzima Cas, que corta el ADN en ese punto para producir la modificación. Idealmente, el corte se repararía por la ruta de reparación dirigida por homología (HDR), de manera que se introduciría la secuencia genética deseada en el hueco. No obstante, frecuentemente el corte se repara por la ruta de unión de extremos no homólogos (NHEJ), que inactiva el gen pero genera cambios impredecibles en la secuencia (alelos indel). Según comentan los críticos, en su presentación He “mostró solo la caracterización de las tasas de mutación mediante la reparación NHEJ; no se mostró ningún experimento diseñado para introducir el alelo CCR5Δ32 a través de la reparación HDR, lo que sugiere que no tenía la intención de generar el alelo CCR5Δ32. Por lo que sabemos, los alelos indel CCR5 distintos del alelo CCR5Δ32 no existen en las poblaciones humanas con una alta frecuencia. […] otros alelos nulos CCR5 no pueden simplemente equipararse al alelo CCR5Δ32 cuando se consideran los beneficios y riesgos potenciales. Además, las mutaciones indel podrían potencialmente generar mutaciones de ganancia de función, cuyos riesgos son aún más difíciles de predecir”.

3) Las cuestiones sobre mosaicismo (distintas células en el embrión presentan modificaciones genéticas diferentes) no se resolvieron en sus pruebas con embriones de mono.

4) Para evaluar las mutaciones fuera del objetivo (off-target), solo se estableció una línea de células madre embrionarias humanas (hESC) a partir de uno de los embriones modificados, cuyo genoma se secuenció. No obstante, los críticos argumentan que para detectar posibles mutaciones fuera del objetivo se deben establecer múltiples líneas hESC a partir de distintos embriones editados y no editados.

El informe concluye que “sobre la base de la información actualmente disponible, creemos que no existe una razón científica sólida para realizar este tipo de edición de genes en la línea germinal humana, y que el comportamiento de He y su equipo representa una grave violación tanto de las regulaciones chinas, como del consenso alcanzado por la comunidad científica internacional. Condenamos enérgicamente sus acciones por ser extremadamente irresponsables, tanto científica como éticamente”.

A nuestro juicio, este informe aporta solo algún dato sobre las experiencias realizadas por Jankui He y su equipo. De publicarse los detalles podrían analizarse más profundamente las deficiencias científicas señaladas por los autores, pero no se prevé que esto suceda y, ciertamente, no puede aprobarse desde el punto de vista ético la publicación de resultados de investigaciones que carecen de autorización. Por lo tanto, solo queda trabajar por un refuerzo legislativo que impida que este tipo de experimentos vuelvan a llevarse a cabo, urgencia que se reafirma tras el reciente anuncio del investigador ruso Denis Rebrikov de que pretende producir más bebés modificados genéticamente (ver AQUÍ).

*Ver más sobre las implicaciones éticas de estos experimentos AQUÍ.

 

Lucía Gómez Tatay

Observatorio de Bioética

Universidad Católica de Valencia

 

[1] Zafer M, Horvath H, Mmeje O, van der Poel S, Semprini AE, Rutherford G, Brown J. Effectiveness of semen washing to prevent human immunodeficiency virus (HIV) transmission and assist pregnancy in HIV-discordant couples: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2016 Mar; 105(3):645-655.e2.

[2] Lopalco L. CCR5: From Natural Resistance to a New Anti-HIV Strategy. Viruses. 2010 Feb; 2(2):574-600.

[3] Martinson JJ, Chapman NH, Rees DC, Liu YT, Clegg JB. Global distribution of the CCR5 gene 32-basepair deletion. Nat Genet. 1997 May; 16(1):100-3.; Zhang C, Fu S, Xue Y, Wang Q, Huang X, Wang B, Liu A, Ma L, Yu Y, Shi R, Lv F, Shi Z, Zhang Y, Cheng W, Ai Q, Xu F, Huang C, Chen B, Kang X, Sun Y, Zhang G, Li P. Distribution of the CCR5 gene 32-basepair deletion in 11 Chinese populations. Anthropol Anz. 2002 Sep; 60(3):267-71.

[4] Wei X, Nielsen R. CCR5-∆32 is deleterious in the homozygous state in humans. Nat Med. 2019 Jun;25(6):909-910.

[5] Baig AM. Human Genome-Edited Babies: First Responder with Concerns Regarding Possible Neurological Deficits! ACS Chem Neurosci. 2019 Jan 16;10(1):39-41.

[6] Glass WG, Lim JK, Cholera R, Pletnev AG, Gao JL, Murphy PM. Chemokine receptor CCR5 promotes leukocyte trafficking to the brain and survival in West Nile virus infection. J Exp Med. 2005;202(8):1087–98.

[7] Khan IA, Thomas SY, Moretto MM, Lee FS, Islam SA, Combe C, et al. CCR5 is essential for NK cell trafficking and host survival following Toxoplasma gondii infection. PLoS Pathog. 2006;2(6):e49.

[8] Thapa M, Kuziel WA, Carr DJ. Susceptibility of CCR5-deficient mice to genital herpes simplex virus type 2 is linked to NK cell mobilization. J Virol. 2007;81(8):3704–13.

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