CRISPR. Estados Unidos se suma a la edición genética de embriones

El pasado 26 de julio, la revista MIT Technology Review anunciaba que por primera vez en Estados Unidos se había aplicado la técnica CRISPR en embriones humanos, en un estudio liderado por el embriólogo Shoukhrat Mitalipov de la Health and Science University de Oregón.

La edición genética de embriones humanos ya había sido realizada con anterioridad en China, al menos en tres ocasiones. Así, dos artículos de 2015 y 2016, respectivamente, reportan la aplicación de CRISPR sobre embriones humanos no viables (ver noticia AQUÍ). Posteriormente, en 2017, otro artículo informaba de la aplicación de CRISPR sobre embriones humanos, esta vez viables (ver AQUÍ). En todos los casos los resultados han revelado que todavía existen serios obstáculos de seguridad y eficacia como para poder pensar en utilizar el método en aplicaciones médicas. Así, el porcentaje de embriones en los que la edición fue completamente exitosa fue muy reducido, y además se produjeron efectos no deseados como el mosaicismo (cuando solo algunas de las células del embrión incorporan el cambio deseado) o las mutaciones offtarget (fuera de objetivo).

Los resultados del nuevo estudio fueron publicados el pasado 2 de agosto en Nature. Lo que resulta más relevante no es que por primera vez se hayan editado embriones humanos viables en EEUU, sino que en el trabajo parecen haberse superado en gran medida los problemas de mosaicismo y mutaciones offtarget encontrados en los anteriores estudios.

El experimento consistía en corregir una mutación en el gen MYBPC3, causante de una enfermedad cardíaca. La mutación se encontraba en el ADN de los espermatozoides que se utilizaron para fecundar los óvulos. Los investigadores cultivaron 131 embriones durante tres días, tras lo cual disgregaron sus células para analizarlas. Para producirlos, los espermatozoides y los componentes del sistema CRISPR-Cas9 se co-inyectaron simultáneamente en los óvulos. Esta introducción tan temprana del sistema de edición genética al parecer puede evitar que algunas células no incorporen el cambio deseado y reduce las probabilidades de que el sistema actúe en lugares del genoma no deseados. Por otra parte, se aprovechó un mecanismo de corrección único en lo embriones en sus primeras fases. Tras el corte de la fracción defectuosa del gen, la posterior corrección no ocurría usando la plantilla de ADN sintético aportada, sino que el embrión utilizaba la copia sana del gen (que le venía dada de la madre) como plantilla, según reportaban los autores del trabajo.

No obstante, recientemente un grupo de científicos, entre los que se encuentra George Church, genetista de renombre de la Universidad de Harvard, ha publicado un artículo en el que cuestiona si realmente el mecanismo de corrección genética ocurría de esa forma, alegando que los resultados se basan en la incapacidad para detectar el gen defectuoso y no en pruebas que identifiquen dos copias del gen materno, que sí serían evidencias directas. Los autores señalan que las conclusiones del artículo de Mitalipov pueden tener implicaciones de largo alcance, ya que de ser ciertas podrían acelerar la aplicación clínica de la técnica. Por ello, afirman que es necesario proporcionar evidencias directas sobre la corrección del gen.

El equipo señala que la corrección del gen paterno usando el materno como plantilla resultaría muy difícil, ya que después de la fecundación los genomas paterno y materno se encuentran espacialmente separados (en los pronúcleos) durante un tiempo, y explica que hay otras explicaciones posibles y más probables de los resultados obtenidos. Por tanto, aseguran que se requiere una investigación más profunda para poder concluir la correcta edición génica en embriones.

Por otra parte, señalan que si realmente el mecanismo de corrección sucediera como sugiere el equipo de Mitalipov, esto pondría a las células en riesgo de desenmascarar genes perjudiciales recesivos por la pérdida de heterozigosidad. Esto significa que si un gen perjudicial que no se manifestara en enfermedad por ser compensado por el gen de otro progenitor, se copiara y sustituyera a éste, sí se manifestaría la enfermedad. Las implicaciones clínicas de la edición de genes en humanos son objetivas. Además, otros cambios podrían pasar inadvertidos, tales como la eliminación de largos fragmentos del genoma. Por lo tanto, siguen existiendo importantes desafíos para la edición genética de la línea germinal.

Aparte de las cuestiones de seguridad aún por resolver, otro problema ético de estas aplicaciones es la imprevisibilidad de los riesgos para los individuos modificados genéticamente, pues los primeros días del desarrollo embrionario son solo una pequeña fracción del proceso de desarrollo del individuo, y numerosas complicaciones podrían pasar inadvertidas en los estudios. Otra preocupación es que este tipo de aplicaciones abra la puerta a la producción de niños “de diseño”. Finalmente, la manipulación y destrucción de embriones humanos es éticamente inadmisible.

Lucia Gomez Tatay

Observatorio de Bioética

Instituto Ciencias de la Vida

Universidad Católica de Valencia