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Medicina regenerativa. Estado actual de la aplicación clínica de las células iPS tras 10 años desde su descubrimiento

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Medicina regenerativa. Estado actual de la aplicación clínica de las células iPS tras 10 años desde su descubrimiento
02 noviembre
11:17 2016

Se pueden obtener células troncales pluripotentes sin necesidad de manipular y destruir embriones humanos

Introducción

Uno de los descubrimientos biomédicos que en las últimas décadas ha suscitado más expectativas es la obtención de células adultas reprogramadas o células troncales pluripotentes inducidas, celulas iPS (induced Pluripotent Stem).1 Un dato que posiblemente avala esta afirmación son los más de 5400 artículos que hacen referencia a estas células publicados desde 2006 y la concesión del premio Nobel de Medicina en 2012 a uno de los científicos que puso a punto la técnica para su obtención, Shinya Yamanaka,2 quien un año después obtuvo células iPS a partir de fibroblastos humanos3 en lugar de murinos. El proceso consiste en la obtención de células pluripotenciales, semejantes a las células embrionarias, a partir de células adultas que son reprogramadas genéticamente, lo que permite su posterior diferenciación en distintas estirpes celulares.2,3 La trascendencia del hecho no solo responde a razones biomédicas, sino también éticas, pues se presupone que las células iPS podrán sustituir, en la experimentación biomédica e incluso en la práctica clínica, a las células madre embrionarias humanas, cuyo empleo suscita numerosos problemas éticos.

Sin embargo, transcurrido un decenio, su uso está todavía sometido a serias limitaciones, fundamentalmente, en lo que hace referencia a sus aplicaciones clínicas en medicina regenerativa.

Dificultades en la investigación con células iPS

Una de las principales limitaciones es que no se conocen bien los mecanismos moleculares que gobiernan la reprogramación celular, por lo que no se pueden solucionar adecuadamente algunos de los problemas que las células iPS plantean, como la baja eficacia de las técnicas empleadas para obtener un porcentaje suficiente de ellas,4 su reprogramación incompleta,5 o la mutagénesis derivada de la inserción de genes exógenos codificantes de factores de transcripción, que pueden producir tumores en las células obtenidas.6,7 Además, desde un punto de vista médico, en  2015 se paralizó el primer ensayo clínico utilizando células derivadas de las iPS, dirigido a tratar la degeneración macular con células de epitelio pigmentario de la retina, pues en las células obtenidas se detectaron anomalías genómicas no controladas.8,9

Las células iPS frente a las troncales embrionarias humanas

Del hecho de que las células iPS humanas y las troncales embrionarias humanas sean molecular y funcionalmente similares depende en gran medida que las primeras puedan o no utilizarse en un futuro en la clínica humana, y, sobre todo, que puedan sustituir en sus indicaciones a las células madre embrionarias humanas. En relación con ello, un trabajo reciente concluye que las células madre embrionarias humanas y las células iPS son molecular y funcionalmente equivalentes (ver AQUÍ).9 Las consecuencias éticas son importantes, dado que la utilización de células madre embrionarias implica la destrucción de embriones, que cuando son humanos es una práctica éticamente inaceptable (ver AQUÍ).

Utilidad de las células iPS

  • Estudios experimentales

Por un lado, su campo de utilización se dirige a la evaluación de determinadas enfermedades, lo que permite estudios in vitro sobre estirpes celulares obtenidas por estas técnicas, que reproducen en el laboratorio una patología clínica determinada.10,11 En este sentido, se han logrado ya células iPS procedentes de células somáticas de pacientes afectos de más de 30 enfermedades distintas, principalmente relacionadas con el sistema nervioso, el corazón o el sistema hematopoyético (ver AQUÍ). Por otro,  utilizándolas, se pueden evaluar tratamientos sobre estas estirpes celulares, obtenidas de enfermedades concretas. 12-14

  • Aplicación clínica

En cuanto a su aplicación clínica, se han realizado con éxito ensayos preclínicos en ratones para tratar la anemia falciforme,15 el párkinson,16 o la hemofilia.17

Los ensayos clínicos en humanos están lejos todavía de lograr resultados significativos. El único ensayo clínico iniciado con células iPS estaba dirigido a tratar una enfermedad ocular, la degeneración macular ojoasociada a la edad, desarrollado en el Instituto RIKEN (Kobe, Japón),18  pero como anteriormente se ha comentado, dicho ensayo se ha suspendido temporalmente, por la aparición de mutaciones, potencialmente oncogénicas, en las células reprogramadas.8

La futura combinación de la reprogramación celular con la edición genética,19-23 utilizando una prometedora metodología, el CRISPR-Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), permitiría obtener células iPS en las que se ha corregido una concreta alteración genética, para ser aplicadas en el tratamiento de determinadas enfermedades.

Futuras aplicaciones de las células iPS

Antes de proseguir con los ensayos clínicos es preciso mejorar el rendimiento y seguridad de los procesos de obtención de células iPS, así como su implantación en los tejidos.

El mayor potencial terapéutico de las células iPS se basa en su obtención a partir de células del propio paciente (autólogas), ya que los riesgos de rechazo inmunológico se reducirían.

También existen propuestas de creación de bancos de células iPS, en cuyo caso el tratamiento de la compatibilidad inmunológica resultaría análogo a los actuales trasplantes. En este sentido, se ha sugerido que la terapia alogénica (células de individuos distintos al paciente) con células iPS, podría reducir dos importantes escollos que presenta la utilización de las células del propio paciente, como son, por un lado, el elevado coste económico que conlleva el procedimiento, y, por otro, el prolongado periodo de tiempo que se necesita para culminar el proceso de obtención de células iPS aptas para su aplicación terapéutica, que puede superar el año de espera.9

Igualmente, el inconveniente de la necesidad de tener que utilizar tratamientos inmunosupresores cuando se utilizan células iPS alogénicas, podría reducirse mejorando la valoración de su histocompatibilidad a través del tipaje HLA (Human Leucocyte Antigen).9

Por último, es imprescindible, profundizar en el conocimiento de los mecanismos biológicos de la reprogramación celular, y aquellos otros que conducen a las células indiferenciadas a transformarse en células de diferentes tejidos,27 antes de poder utilizarlas.

Conclusión

El descubrimiento de Yamanaka, transcurridos 10 años, ofrece valiosas posibilidades en la investigación de la etiopatogenia y el ensayo de nuevos tratamientos de determinadas enfermedades, y alberga esperanzas de futuras aplicaciones clínicas, todavía no logradas a día de hoy. La creación de bancos de células iPS, que abarataría su utilización y agilizaría su aplicación, junto a la incorporación de las novedosas técnicas de edición genómica, abren el horizonte hacia logros desconocidos hasta ahora en medicina regenerativa. Pero sobre todo, la posibilidad de obtener células troncales pluripotentes sin necesidad de manipular y destruir embriones humanos, constituye un progreso ético que bien merece la promoción de la investigación con células iPS.

Otros artículos y noticias sobre terapia celular ver también,
https://www.observatoriobioetica.org/?p=6673
Fondo documental sobre el uso de células embrionarias para terapia celular y 
Fondo documental sobre terapia celular

Referencias

  1. Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006;126:663-76.
  2. Wilson K, Wu J. Induced pluripotent stem cells. JAMA. 2015;313:1613-4.
  3. Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichisaka T, Tomoda K, et al. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell. 2007;131:861-72.
  4. Patsch C, Challet-Meylan L, Thoma E, Urich E, Heckel T, O’Sullivan J, et al. Generation of vascular endothelial and smooth muscle cells from human pluripotent stem cells. Nature Cell Biology. 2015;17:994-1003.
  5. Kim K, Zhao R, Doi A, Ng K, Unternaehrer J, Cahan P, et al. Donor cell type can influence the epigenome and differentiation potentail of human induced pluripotent stem cells. Nat Biotechnol. 2011;29:1117-9.
  6. Selvaraj V, Plane J, Williams A, Deng W. Switching cell fate: the remarkable rise of iPS cells and lineage reprogramming technologies. Trends Biotechnol. 2011;28:214-23.
  7. Ichida JK, Julia TCW, Williams LA, Carter AC, Shi Y, Moura MT, et al. Notch inhibition allows oncogene-independent generation of iPS cells. Nature Chemical Biology. 2014;10:632-9.
  8. Garber K. RIKEN suspends first clinical trial involving induced pluripotent stem cells. Nat Biotechnol. 2015;33:890-1.
  9. Chakradhar S. An eye to the future: Researchers debate best path for stem cell–derived therapies. Nature Medicine. 2016;22:116-9.
  10. Choi J, Lee S, Mallard W, Clement K, Tagliazucchi G, Lim H, et al. A comparison of genetically matched cell lines reveals the equivalence of human iPSCs and ESCs. Nat Biotechnol. 2015;33:1173-81.
  11. McKernan R, Watt F. What is the point of large-scale collections of human induced pluripotent stem cells? Nat Biotechnol. 2013;31:875-7.
  12. Tiscornia G, Vivas E, Belmonte J. Diseases in a dish: modeling human genetic disorders using induced pluripotent cells. Nat Med. 2011;17:1570-6.
  13. Zhu H, Lensch M, Cahan P, Daley G. Investigating monogenic and complex diseases with pluripotent stem cells. Nature Reviews Genetics. 2011;12:266-75.
  14. Birket M, Ribeiro M, Verkerk A, Ward D, Leitoguinho A, den Hartogh S, et al. Expansion and patterning of cardiovascular progenitors derived from human pluripotent stem cells. Nat Biotechnol. 2015;33:970-9.

15 . Hanna J, Wernig M, Markoulaki S, Sun C, Meissner A, Cassady J, et al. Treatment of sickle cell anemia mouse model with iPS cells generated from autologous skin. Science. 2007;318:1920-3.

  1. Wernig M, Zhao J, Pruszak J, Hedlund E, Fu D, Soldner F, et al. Neurons derived from reprogrammed fibroblasts functionally integrate into the fetal brain and improve symptoms of rats with Parkinson’s disease. PNAS. 2008; 105:5856-61.
  2. Xu D, Alipio Z, Fink L, Adcock D, Yang J, Ward D, et al. Phenotypic correction of murine hemophilia A using an iPS cell-based therapy. PNAS. 2009;106:808-13.
  3. Kamao H, Mandai M, Okamoto S, Sakai N, Suga A, Sugita S, et al. Characterization of human induced pluripotent stem cell-derived retinal pigment epithelium cell sheets aiming for clinical application. Stem Cell Reports. 2014;2:205-18.
  4. Sun N, Yazawa M, Liu J, Han L, Sanchez-Freire V, Abilez O, et al. Patient-specific induced pluripotent stem cells as a model for familial dilated cardiomyopathy. Science translational medicine. 2012;4:130ra47.
  5. Hotta A, Yamanaka S. From Genomics to Gene Therapy: Induced Pluripotent Stem Cells Meet Genome Editing. Annual Review of Genetics. 2015;49:47-70.
  6. Park C, Kim D, Son J, Sung J, Lee J, Bae S, et al. Functional correction of large factor VIII gene chromosomal inversions in hemophilia A patient-derived iPSCs using CRISPR-Cas9. Cell Stem Cell. 2015;17:213-20.
  7. Osborn MJ, Starker CG, McElroy AN, Webber BR, Riddle MJ, Xia L, et al. TALEN-based gene correction for epidermolysis bullosa. Mol Ther. 2013;21:1151-9.
  8. Ma N, Liao B, Zhang H, Wang L, Shan Y, Xue Y, et al. Transcription activator-like effector nuclease (TALEN) mediated gene correction in integration-free β-thalassemia induced pluripotent stem cells. J Biol Chem. 2013;288:34671-9.

 

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Justo Aznar y Julio Tudela

Observatorio de Bioética

Universidad Católica de Valencia

 

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