Observatorio de Bioética, UCV

La edición genómica denominada CRISPR-Cas9. Consideraciones biomédicas y éticas

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La edición genómica denominada CRISPR-Cas9. Consideraciones biomédicas y éticas
05 octubre
13:16 2015

“La técnica de edición genómica, sus riesgos deberían ser analizados rigurosamente, sobretodo la posibilidad real de utilizar esta técnica para la modificación genética de la línea germinal humana”

Desde la aparición en 2012 de la técnica de edición genómica denominada CRISPR-Cas9[1], su uso se ha expandido rápidamente, lo que se ha reflejado en un notable incremento del número de publicaciones, aplicaciones patentadas y fondos destinados a esta área de investigación en un corto periodo de tiempo. Recientemente se ha publicado un informe muy completo en el que se explica la trayectoria de CRISPR-Cas9 y los distintos campos de aplicación de esta técnica[2], que comentamos en el presente informe.

La técnica consiste en utilizar un fragmento de ARN que tiene una doble función. Por un lado, hace de guía para encontrar el trozo de ADN que sequiere modificar y se une a él. Por otro lado, recluta a una molécula cuya función es cortar el ADN como si de unas tijeras se tratara (enzima Cas9). Así se posibilita que se corten los trozos de ADN deseados, permitiendo la modificación o eliminación de secuencias concretas. A diferencia de otros métodos de edición genómica , CRISPR-Cas9 es barato (alrededor de 30 dólares por secuencia), rápido y muy fácil de usar, por lo que se ha implantado en numerosos laboratorios de todo el mundo.

Tradicionalmente, los investigadores se han basado en gran medida en organismos modelo como ratones y moscas de la fruta, en parte porque eran las únicas especies para las que se disponía de un buen kit de herramientas para su manipulación genética. Ahora, CRIPR está haciendo posible editar genes en muchos más organismos. En abril, por ejemplo, investigadores del Whitehead Institute for Biomedical Research en Cambridge, Massachusetts, publicaron el uso de CRISPR para estudiar Candida albicans, un hongo que es particularmente mortal en personas con sistemas inmunes debilitados, y que hasta ahora había sido difícil de manipular genéticamente en el laboratorio[3]. Jennifer Doudna, pionera en el trabajo con CRISPR en la Universidad de California, Berkeley, está elaborando una lista de criaturas modificadas genéticamente mediante CRISPR. Hasta ahora, la lista cuenta con tres docenas de entradas, incluyendo parásitos causantes de enfermedades y levaduras que se utilizan para producir biocarburantes.

Sin embargo, aunque esta técnica parece tener mucho que ofrecer, preocupa que este ritmo vertiginoso deje poco tiempo para evaluar adecuadamente los problemas éticos y de seguridad que puedan plantear los experimentos llevados a cabo. Las mayores preocupaciones vienen dadas por el salto cualitativo que esta técnica ha supuesto hacia la modificación genética humana. No obstante, su aplicación en otros campos también requiere atención por parte de los boeticistas.

Edición genómica CRISPR-Cas9 y sus aplicaciones médicas

CRISPR-Cas9 puede ofrecer un enfoque poderoso para tratar muchas enfermedades humanas, incluyendo el VIH / SIDA, la hemofilia, la anemia de células falciformes y varias formas de cáncer[4].

Estas técnicas, actualmente en diversos estados de desarrollo clínico, se centran en modificar el material genético de las células somáticas, como las células T (un tipo de glóbulos blancos). Los primeros ensayos clínicos podrían tener lugar en uno o dos años, y consistirían en inyectar CRISPR directamente en los tejidos o bien extraer las células, tratarlas en el laboratorio y devolverlas al organismo.

Sin embargo, muchos científicos advierten de que hay mucho que hacer antes de que CRISPR se pueda utilizar de manera segura y eficiente. Es necesario aumentar la eficiencia de la edición genómica, pero al mismo tiempo asegurarse de que no se introducen cambios en otras partes del genoma que tengan consecuencias para la salud, lo que supone uno de los retos de esta técnica. Keith Joung, que estudia la edición de genes en el Hospital General de Massachusetts en Boston, ha estado desarrollando métodos para rastrear recortes off-target de Cas9. Dice que la frecuencia de tales recortes varía ampliamente de célula a célula y de una secuencia a otra: su laboratorio y otros han visto frecuencias de mutación que van desde 0,1% a más del 60%. E incluso cuando se consigue una baja frecuencia podría ser potencialmente peligroso si aceleran el crecimiento de las células y provocan cáncer4.

Otra línea de investigación consiste en modificar genéticamente animales para que sirvan como modelo de estudio de enfermedades. Doudna ha expresado tener serias preocupaciones respecto a la seguridad2. Sus preocupaciones comenzaron en una reunión en 2014, cuando vio a un postdoctorado presentar un trabajo en el que un virus fue diseñado para introducir los componentes de CRISPR en ratones. Los ratones aspiraron el virus, permitiendo al sistema CRISPR originar mutaciones y crear un modelo para cáncer de pulmón humano[5]. “Parecía increíblemente aterrador que pudieras tener estudiantes trabajando con una cosa así”. Cualquier pequeño error en el diseño de la guía de ARN podría resultar en una CRISPR que trabajara también en los pulmones humanos. “Es importante que la gente aprecie lo que esta tecnología puede hacer”.

Así, los problemas que plantean este tipo de aplicaciones son referentes a la bioseguridad. Los experimentos deben realizarse de manera controlada y tomar todas las precauciones necesarias para evitar los posibles riesgos. Andrea Ventura, investigador del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York y uno de los autores del trabajo en ratones, dice que su laboratorio consideró cuidadosamente las implicaciones de seguridad: las secuencias guía fueron diseñadas para dirigirse a regiones del genoma que eran exclusivas de los ratones, y los virus fueron desactivados de manera que no pudieran replicarse. Está de acuerdo en que es importante anticipar incluso los riesgos más remotos. “Las guías no están diseñados para cortar el genoma humano, pero nunca se sabe”. “No es muy probable, pero tiene que ser considerado.”2

Aplicaciones sobre la línea germinal

 

RNA

CRISPR-Cas9 también puede utilizarse para la modificación genética de la línea germinal humana, es decir, sobre los gametos o en el embrión temprano de un ADN extraño, que pasará a los hijos y a las generaciones futuras. Esta posibilidad ha suscitado un vivo debate en la comunidad científica internacional, sobre todo después de que se publicara en abril un artículo en el que un grupo de investigadores chinos informaba de haber editado genomas de embriones mediante esta técnica[6]. Un mes antes, dos grupos de científicos y eticistas habían publicado sendos ensayos en Science[7] y Nature[8] sobre cómo actuar en  lo referente a esta aplicación de CRISPR. Los dos artículos reflejan la dicotomía existente en el debate actual a este respecto. Existe un consenso en prohibir la investigación de la línea germinal que diera lugar a bebés, pero la línea divisoria está en si se debe permitir la investigación in vitro.

Un grave riesgo que plantea abrir la veda a la modificación de la línea germinal es que esto podría conducir a su posterior utilización para uso clínico, es decir, en humanos, con consecuencias fenotípicas impredecibles que además se transmitirán de generación en generación. Además, podrían utilizarse de forma no terapéutica, es decir, para “mejora” humana. El uso de estas técnicas para modificar la línea germinal ha sido también criticado porque podría desprestigiar una tecnología que por otro lado es altamente prometedora en otros campos de aplicación.

Aplicaciones agrícolas y ganaderas

Otros científicos dirigen a investigar la aplicación de CRISPR en los cultivos y el ganado. Anteriormente, esto se realizaba mediante la inserción de un gen en posiciones aleatorias del genoma, junto con secuencias de bacterias, virus u otras especies que dirigían la expresión del gen. Pero el proceso es ineficiente, y ha sido criticado por implicar la mezcla de ADN de diferentes especies y por la posibilidad de que la inserción interrumpiera otros genes. Lo que es más, obtener cultivos modificados genéticamente aprobados para su uso es tan complejo y costoso que la mayoría son grandes cultivos de productos básicos como el maíz y la soja. Con CRISPR, la situación podría cambiar: la facilidad y bajo costo pueden hacer de la edición genómica una opción viable para cultivos especializados más pequeños, así como para animales. En los últimos años, se utilizado el método para modificar cerdos de raza pequeña y hacer trigo y arroz resistentes a enfermedades. También se han hecho progresos hacia obtención de ganado descornado, cabras resistentes a enfermedades y naranjas dulces enriquecidas en vitaminas. Doudna anticipa que la lista de organismos modificados por CRISPR crecerá. “Hay una interesante oportunidad para considerar hacer experimentos en plantas que no son tan importantes comercialmente, pero que son muy interesantes desde una perspectiva de investigación  o para huertos caseros”2.

La capacidad de CRISPR para obtener modificaciones genéticas más precisas también hace que sea más difícil para los agricultores identificar un organismo modificado una vez que ha salido del laboratorio, así como para la regulación de estos organismos. Sería difícil detectar si un organismo ha sido mutado de forma convencional o por ingeniería genética. Esto alarma a los opositores de los cultivos modificados genéticamente, y plantea preguntas difíciles para los países que tratan de encontrar la manera de regular las plantas y animales genéticamente modificados. En los Estados Unidos, la Food and Drug Administration tiene que aprobar cualquier animal modificado genéticamente para el consumo humano, y aún no se ha pronunciado sobre cómo se va a manejar los animales modificados con CRISPR2.

Aplicaciones ambientales

Los investigadores están considerando cómo podría o debería utilizarse CRISPR sobre los organismos en su hábitat natural. Gran parte de la atención se ha centrado en un método llamado gen drive, que puede extender rápidamente un gen editado a través de una población. El trabajo está en una etapa temprana, pero esta técnica podría ser utilizada para acabar con los mosquitos portadores de enfermedades, eliminar plantas invasoras o erradicar su resistencia a herbicidas. Por lo general, un cambio genético en un organismo tarda mucho tiempo para propagarse a través de una población. Esto se debe a una mutación realizada en un cromosoma del par es heredada solo por la mitad de la descendencia. Pero gen drive permite que la mutación hecha por CRISPR en un cromosoma se copie al otro progenitor en cada generación, por lo que casi toda la descendencia heredará el cambio. Esto significa que el cambio se extenderá a través de una población exponencialmente más rápido de lo normal, una mutación introducida en un mosquito podría propagarse a través de una gran población en una estación. Si esa mutación reduce la descendencia que produce un mosquito, entonces la población podría desaparecer, junto con los parásitos de malaria de los que sea portador.

Sin embargo, preocupa que la alteración de toda una población, o su completa eliminación, podría tener consecuencias drásticas y desconocidos para un ecosistema: por ejemplo, podría significar que otras plagas surgieran, o podría afectar a los depredadores más arriba en la cadena alimentaria. Los investigadores también son conscientes de que un ARN guía puede mutar con el tiempo de tal manera que se dirija a una parte diferente del genoma. Esta mutación podría entonces correr a través de la población, con efectos impredecibles. En 2014, George Church, bioingeniero en Harvard Medical School en Boston, y un equipo de científicos y expertos en política escribió un comentario en Science[9] advirtiendo a los investigadores acerca de los riesgos y proponiendo maneras de protegerse contra la liberación accidental de gen drives experimentales. “Es esencial que las autoridades reguladoras nacionales y organismos internacionales aborden esto – que realmente lo aborden” dice Kenneth Oye, científico político en el Massachusetts Institute of Technology y autor principal del comentario en Science: “Necesitamos más acción”. El Consejo de Investigación Nacional de Estados Unidos ha creado un grupo especial para examinar la técnica, y otros debates de alto nivel están empezando a tener lugar. Pero a Oye le preocupa que la ciencia se mueva más rápido que los cambios necesarios2.

Conclusión

Así, CRISPR-Cas9 es una prometedora técnica que podría conducir a importantes avances en muy diversos campos. Sin embargo, a medida que se amplía su potencial de aplicación, aparecen riesgos que deben ser analizados rigurosamente. De entre todos ellos, el más relevante sin duda, es la posibilidad real de utilizar esta técnica para la modificación genética de la línea germinal humana (Ver –> Informe: Edición genómica – Aspectos médicos y éticos), lo que podría tener graves e impredecibles consecuencias en los individuos tratados y en su descendencia, así como conducir definitivamente a la implantación en la sociedad del transhumanismo. Otras aplicaciones en el campo de la medicina, la agricultura, la ganadería y el medioambiente son menos controvertidas, aunque los riesgos existentes también deben ser tenidos en cuenta, de manera que se tomen todas las precauciones necesarias en los distintos estudios.

fotolucía (2)

Lucía Gómez Tatay
Observatorio de Bioética
Universidad Católica de Valencia
[1] Jinek, M. et al. A Programmable Dual-RNA–Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity. Science 337, 816-821 (2012).
[2] Ledford, H. CRISPR, the disruptor. Nature News. 522, 20–24.
[3] Vyas, V. K., Barrasa, M. I. & Fink, G. R. A Candida albicans CRISPR system permits genetic engineering of essential genes and gene families. Sci. Adv. 1, e1500248 (2015).
[4] Carroll, D. Genome Engineering with Targetable Nucleases. Annu. Rev. Biochem. 83, 409–439 (2014).
[5] Maddalo, D. et al. In vivo engineering of oncogenic chromosomal rearrangements with the CRISPR/Cas9 system. Nature. 516, 423–427 (2014).
[6] Liang, P. et al. CRISPR/Cas9-mediated gene editing in human tripronuclear zygotes. Protein Cell. 6, 363-372 (2015).
[7] Baltimore, D., et al. A prudent path forward for genomic engineering and germline gene modification. Science. 348, 36-38 (2015).
[8] Lanphier, E., Urnov, F., Haecker, S. E.,  Werner, M. & Smolenski, J. Don’t edit the human germ line. Nature. 519, 410-411 (2015).
[9] Oye, K. A. et al. Biotechnology. Regulating gene drives. Science 345, 626–628 (2014).
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5 comentarios

  1. Antonio Martí
    Antonio Martí octubre 06, 13:09

    No entiendo que haya problema ético en la “mejora” humana. Justamente todo el sentido de la evolución es la “mejora” humana. Mejorar nuestro “equipo” genético sería un gran logro que podría sacarnos del pozo de deficiencias en que está el Homo Sapiens y adelantarnos hacia un hombre superior. Además de mejorar y reparar nuestro genoma podemos aprender a mejorar su expresión.
    Sin duda la humanidad afronta retos crecientes. No porque los retos crezcan sino porque nuestra capacidad de conocerlos y enfrentarlos crece. Lo que no sería ético sería entorpecer o limitar estas capacidades.
    Me gustaría conocer su opinión y la de los lectores al respecto.
    Un cordial saludo.

    Responder a este comentario
    • OBSERVATORIO DE BIOETICA UCV
      OBSERVATORIO DE BIOETICA UCV Autor octubre 10, 10:38

      En realidad la función de la capacidad evolutiva de los organismos es la adaptabilidad al medio, ya que este puede ser cambiante. De hecho, intervenir en el genoma de forma artificial va en contra de la evolución, ya que se modificaría el genoma que ha evolucionado hasta ser como es. Además, estas modificaciones se producirían de forma rápida y según criterios que pueden ser más acertados o menos, pero que en cualquier caso serían subjetivos y no puede garantizarse que sean acertados, mientras que en la evolución natural los criterios los impone el ambiente y el cambio se realiza de manera muy lenta, de manera que se garantiza que es una mejora para el organismo (en ese nuevo ambiente).
      Por otro lado, una gran dificultad que aparece es el hecho de que para llevar a cabo la supuesta mejora, es necesaria la modificación genética germinal (en gametos o en el embrión temprano), pues en organismos más desarrollados solo se puede modificar el genoma de manera local, no global. La modificación genética de la línea germinal es ampliamente rechazada entre los científicos, no solo para su uso transhumanista, sino también para su uso terapéutico. Esto es debido a la imposibilidad de predecir sus riesgos y al hecho de que las modificaciones no van a afectar a un solo individuo, sino que se transmitirán a la descendencia.
      Además, para llevar a cabo estas modificaciones sería necesario recurrir a la fecundación in vitro, procedimiento que consideramos contrario a la dignidad humana.
      Otra dificultad que el sujeto modificado no va a poder decidir sobre una condición que va a condicionar su futuro. Nos parece que el deber de los padres es aceptar a su hijo como un don y quererlo tal y como es.
      Por último, podrían producirse desigualdades sociales y una instrumentalización de la persona.
      Para más información ver AQUÍ
      Gracias por su comentario.

      Responder a este comentario
  2. Héckyz
    Héckyz diciembre 13, 02:34

    Entiendo que se puede modificar el ADN de la línea germinal y conseguir cualquier clase de efecto. Lo que no me queda claro es si una persona adulta y totalmente formada puede modificar su ADN, consiguiendo cambios utilitarios o estéticos: cambio de color de ojos, aumento de la inteligencia, acabar con la alopecia.
    ¿Es posible algo así? ¿Es posible la modificación de características estéticas o utilitarias, dejando de lado la funcionalidad en el tratamiento de enfermedades, en humanos adultos?

    Responder a este comentario
  3. Enrique Rodolfo Ansaldi
    Enrique Rodolfo Ansaldi noviembre 05, 03:18

    Hola, soy médico de atención primaria, reconozco obviamente mi lejanía del pensamiento científico genética y menos de su crítica.
    Pero la medicina es una.
    Y el juramento es uno.
    Por lo tanto es y debe ser una la referencia a una misma escala de valores contenida en el legado.
    Toda salida o negación de ello implica inexorablemente lamentos próximos o remotos.

    Responder a este comentario
    • OBSERVATORIO DE BIOETICA UCV
      OBSERVATORIO DE BIOETICA UCV Autor noviembre 05, 09:46

      Mi estimado amigo:
      Gracias por su comentarios. No es fácil resumir en unas líneas la valoración ética del uso de CRISPR-Cas9. Todo se basa fundamentalmente en la intencionalidad de los actos. Ciertamente el objetivo ético de la práctica es en sí mismo aceptable, lo que puede condicionar su ilicitud es en qué se utilice, ya que esta práctica está facilitando en gran manera, tanto técnica como económicamente, la modificación del genoma, que como es lógico se puede utilizar para prevenir o tratar gran cantidad de enfermedades genéticas, pero también se podría usar para modificar la línea germinal humana. El primer caso sería éticamente aceptable y no el segundo.
      No sé si nuestro comentario resuelve su duda y le es de utilidad.

      Responder a este comentario

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