Observatorio de Bioética, UCV

Aspectos médicos y éticos de la edición genómica

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Aspectos médicos y éticos de la edición genómica
29 junio
10:58 2015

La modificación genética de la línea germinal humana que pasará a los hijos y a las generaciones futuras ha suscitado un vivo debate en la comunidad científica internacional.

La edición genómica consiste en la modificación o eliminación de secuencias concretas del ADN para, por ejemplo, corregir una mutación causante de una enfermedad. Las primeras aproximaciones se basaban en el reconocimiento de secuencias específicas mediante el uso de oligonucleótidos, pequeñas moléculas o intrones self-splicing. Posteriormente, se pusieron a punto nuevas técnicas basadas en el reconocimiento de secuencias de ADN por proteínas, como las site-directed zinc finger nucleases (ZFNs) y las transcription activator-like effector nucleases (TALENS). Estos métodos se basan en la unión de un dominio proteico de escisión de ADN a un dominio de unión al ADN tipo dedo de zinc o tipo TALE, respectivamente, que ha sido modificado para dirigirse a la secuencia deseada del ADN. Sin embargo, las dificultades existentes en cuanto al diseño, síntesis y validación de las proteínas, suponen un obstáculo para la adopción generalizada de estas nucleasas artificiales.

Una nueva tecnología de edición genómica es la CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeat)/Cas9. Esta técnica se basa en un sistema descubierto en bacterias que les otorga inmunidad adaptativa contra virus. En los sistemas naturales bacterianos, algunas secuencias genómicas de virus que infectan a la bacteria se incorporan al genoma bacteriano entre las secuencias CRISPR, de manera que si el mismo virus vuelve a atacar a la bacteria, esta produce una respuesta inmune que incluye una copia de las secuencias recordadas, llamada crRNA, para unirse al ADN del virus, y un segundo ARN, llamado tacrRNA, que recluta a una endonucleasa Cas para cortar el ADN del virus. La técnica, patentada por Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier en 2012, consiste en modificar el par tracrRNA: crRNA como una guía única de ARN (sgRNA) con una secuencia en el extremo 5’ que determina la secuencia diana en el ADN y una estructura de ARN dúplex en el extremo 3’ que se une a Cas9. Así, la secuencia guía puede modificarse para llevar la endonucleasa Cas9 a cualquier secuencia del ADN. Este método es simple, barato y efectivo, por lo que la comunidad científica espera poder utilizarlo en un gran número de aplicaciones.

Sin embargo, a medida que se amplía el potencial de aplicación de la edición genómica, aparecen riesgos que deben ser analizados rigurosamente. De entre todos ellos, el más relevante sin duda, es la posibilidad real que implican estas técnicas, sobre todo CRISPR/Cas9, de ser utilizadas para la modificación genética de la línea germinal humana, esto es, la introducción en los gametos o en el embrión temprano de un ADN extraño, que pasará a los hijos y a las generaciones futuras. Esta posibilidad ha suscitado un vivo debate en la comunidad científica internacional. Con el objetivo de discutir las implicaciones científicas, médicas, legales y éticas de estos avances en el campo de la edición genómica, Doudna convocó en enero de este año 2015 una reunión con científicos, eticistas y juristas en Napa (California), cuyas conclusiones fueron publicadas en Science en el mes de marzo.

Se identificaron 4 pasos inmediatos:

  • 1. Desaconsejar con firmeza que se ponga en marcha cualquier intento de modificación genética de la línea germinal humana para uso en la clínica hasta que todos los aspectos sociales, medioambientales y éticos se discutan entre científicos y organizaciones gubernamentales;
  • 2. Crear foros en los que científicos y bioeticistas puedan aportar información en este campo;
  • 3. Fomentar y apoyar una investigación transparente para evaluar la eficacia y especificidad de estas tecnologías;
  • 4. Convocar a un grupo representativo a nivel mundial que reúna investigadores expertos en genética, juristas, eticistas, representantes de la comunidad científica, público en general, agencias gubernamentales de prestigio y grupos que tengan intereses de cualquier tipo en esta área de la ciencia, para reflexionar sobre las consecuencias del uso de estas nuevas técnicas y proponer recomendaciones para su regulación.

No obstante, en abril se ha publicado un artículo en el que un grupo de investigadores chinos informaba de haber editado genomas de embriones mediante la técnica CRISPR/Cas9. Aunque los investigadores utilizaron cigotos inviables con 3 pronúcleos, su publicación ha generado una gran polémica. También en abril, se ha publicado otro artículo en el que se describe el uso de TALENS para la eliminación de mutaciones en el ADN mitocondrial en la línea germinal.

Las implicaciones de la modificación genética germinal ya han sido ampliamente discutidas en la bibliografía referente a la terapia génica, lo que ha conducido a una aceptación generalizada de ésta cuando su acción se dirige a las células somáticas, puesto que al no alterar la globalidad del genoma y no ser transmisible a la descendencia es comparable con una intervención quirúrgica, y a su desaprobación cuando se dirige a gametos o embriones, ya que los riesgos son muy difíciles de predecir. Sin embargo, solo está prohibida expresamente en 25 países, 15 de los cuales son europeos.

Conviene señalar aquí que las implicaciones de actuar sobre el ADN nuclear (ADNn) no son las mismas que las de actuar sobre el ADN mitocondrial (ADNmt). A día de hoy parece que el ADNmt se encarga solamente de la producción de energía celular y que no tiene ninguna influencia sobre el fenotipo, por lo que su modificación no plantearía los mismos inconvenientes éticos que la modificación del ADNn, que sí podría alterar características esenciales del individuo. Uno de los principales riesgos que plantea la modificación del ADNn en la línea germinal es que las consecuencias fenotípicas para el individuo puedan ser perjudiciales, ya que todavía conocemos muy poco sobre cómo afecta el background genético a las distintas variantes alélicas. Esto se ve agravado por el hecho de que la modificación se transmitirá a la descendencia. Otro grave riesgo que plantea abrir la veda a la modificación de la línea germinal es que ésta podría ser explotada para su uso no terapéutico, es decir, para la “mejora” humana.

El uso de CRISPR/Cas9 para modificar la línea germinal ha sido también criticado porque podría desprestigiar una tecnología altamente prometedora en otros campos de aplicación. Además, presenta sus propios desafíos en este campo. En primer lugar, la eficiencia de modificación depende tanto de la secuencia diana y del tipo celular como del tipo de cambio a realizar, una eliminación o una corrección de bases, siendo mucho menos eficiente en el segundo caso. Otro importante desafío es la aparición de cambios fuera de la secuencia diana, lo que puede ocasionar la aparición de problemas adicionales. De hecho, en el artículo en el que se describe la técnica se refiere como de 54 embriones modificados que fueron analizados solo 4 contenían el material genético deseado, y como el número de mutaciones no deseadas introducidas por CRISPR/Cas9 en otras partes del genoma fue extremadamente elevado. Adicionalmente, el mosaicismo genético que podría resultar de la división de las células germinales antes de que la Cas9 complete su acción o de una actividad residual de la endonucleasa, impediría que los cambios deseados estuvieran presentes en los tejidos adultos adecuados o a los niveles correctos para derivar en un fenotipo sano. Por último, se ha dicho además que este uso no presenta ninguna ventaja, antes al contrario, frente a la fecundación in vitro con diagnóstico genético preimplantacional para la obtención de embriones sanos cuyos padres sean portadores de alguna mutación.

Teniendo en cuenta que para aplicar estas técnicas en la línea germinal sería necesario recurrir a la fecundación in vitro, no parece, efectivamente, que pueda encontrarse ninguna justificación para su aplicación a tal efecto.

Lucía Gómez-Tatay, Jose Miguel Hernández y Justo Aznar
Instituto de Ciencias de la Vida
Universidad Católica de Valencia

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